環球生技/2023.10.31/記者 彭梓涵
新冠疫情促使mRNA疫苗取得成功，而mRNA療法的下一步會走何方？今年6月，莫德納(Moderna)執行長Stéphane Bancel宣布，Moderna將成為一家罕見疾病療法公司，而mRNA能為罕見疾病帶來什麼曙光？本刊也特別專訪受邀來台演講的莫德納罕見疾病部門科學長Paolo Martini，分享mRNA療法在罕見疾病療法開發上的優勢與策略。
mRNA平台：標準化流程 快速設計整套療法
Paolo Martini表示，mRNA療法的原理，即是運用製造和合成的特定mRNA，注射到患者體內，使患者細胞自行產生具有任何治療性的功能蛋白，來達到疾病的治療。
但由於mRNA在注入人體後，容易被降解無法進入細胞中反應，且容易觸發先天性的免疫反應的挑戰，過去以來mRNA療法發展，一直停滯不前。不過，包括莫德納在內的許多生技公司，都在致力投入相關研究，以改善這些問題，讓mRNA可以作成疫苗或治療方案。
他分享，為了讓mRNA能順利轉譯成蛋白質並被身體利用，莫德納建立一套具有標準化流程的mRNA平台。
該平台是由許多經驗豐富的科學家組成，可快速設計含有 5-UTR 到編碼區再到 3-UTR 的完整mRNA，與封裝mRNA由聚乙二醇(PEG)構成的脂質奈米顆粒(LNP)，讓mRNA在體內時，能傳遞到特定組織、並避免觸發不需要的免疫反應發生。
安全、劑量反應、多基因優勢 mRNA助力罕病治療
Paolo Martini也點出，由於罕見疾病多為酵素缺乏症，mRNA在罕見疾病治療上，可根據mRNA的組成與特性開發不同的療法，並具有數項優勢。
第一是具「安全性」，由於mRNA所使用的原料都具有「生物可降解」特性，即使藥物沒效，暫停治療後，它很快就會被人體降解，此外它是RNA，不會進到細胞核，改變染色體。
第二，mRNA療法是屬於「劑量反應(dose response)」的過程，也就是說當你給病人多少mRNA劑量時，它就會產生固定劑量的蛋白，但像是基因療法，它就無法保證同一個劑量，用在不同人體中，能產生出一樣劑量的蛋白。
第三也是最重要，mRNA療法不只可治療單基因突變疾病，也可以治療多基因突變，例如，一個疾病若有不同亞型的突變，在RNA療法設計時，可同時將次單位(subunit)-A、次單位-B或多個次單位的mRNA，同時包含在一個LNP中，患者就不需透過基因檢測，即可接受治療。
7項罕病產品線 4項進臨床
目前莫德納共開發7個罕見疾病產品線，正在臨床二期階段的適應症包括：丙酸血症(PA)、甲基丙二酸血症(MMA)；臨床一期階段的有：醣儲積症第一型(GSD1a)、囊腫性纖維化(CFTR)；處於臨床前研究則有：鳥胺酸氨甲醯基轉移酶缺乏症(OTC deficiency)、苯丙酮尿症(PKU)、克果納傑氏症(CN-1)。
Paolo Martini表示，其中丙酸血症的療法mRNA-3927，就含編碼丙酸血症致病基因PCCA和PCCB兩種次單位蛋白質，以恢復肝臟中功能性丙醯輔酶A羧化酶(PCC)的活性。
他表示，目前有16位丙酸血症兒童患者完成初始的給藥方案，結果顯示，這些患者都具有良好耐受性，且未發生劑量限制毒性和不良事件(TEAE)。現在也有11位患者進入開放性延伸試驗(openlabel extension study)，其中有5位患者治療超過一年。
另外，莫德納也針對不同罕病適應症，開發不同的給藥方式，例如與Vertex合作囊腫性纖維化療法，即是以新型吸入性(inhaled)給藥方式，讓mRNA可達肺部。
聯手非營利組織 讓罕病患者獲得治療
不過，Paolo Martini也強調，事實上許多罕見疾病，因為患者人數過少，即使藥物開發成功，也很難商業化。
他說，莫德納目前也與賓州大學明星級基因療法科學家Jim Wilson創立的非營利組織Life Changing Medicines合作，捐贈克果納傑氏症臨床前治療方案，為非常罕見的疾病帶來希望。
未來，莫德納也會建立更多的合作模式，甚至不排除，為患病數只有10人以下的罕病，嘗試開發Nof-1 的個人化療法
Paolo Martini 擁有18年藥物開發經驗，過去多致力於單基因、多基因代謝和纖維化疾病以及血液惡性腫瘤的分子機制。在投入罕見疾病療法開發前，他多從事腫瘤學的研究，身為一名追求科學新知的科學家，他在醫療未被滿足的罕見疾病領域中，找到對研究的熱情，他發現，罕病人數很少，族群間都有很緊密的情感連結，在開發罕病療法過程，能讓病患、家屬出現笑容，都讓他覺得相當無價。加入Moderna後，他也期望能透過mRNA先驅技術，讓病人都能獲
得相對的治療。
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