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分類代碼: 1204
疾病類別: 12
疾病名稱: 同基因合子蛋白質C缺乏症  ( Homozygous Proetin C Deficiency )
現階段政府公告之罕見疾病:
是否已發行該疾病之宣導單張: 沒有
ICD-9-CM診斷代碼:273.3
ICD-10-CM診斷代碼:D68.59

前言:
  同基因合子蛋白質C缺乏症是一種可能致命的罕見疾病,因嚴重缺乏蛋白質C而致血栓;在皮膚會出現紫斑或皮膚壞死,容易發生於四肢,也可能出現於臀部、腹部、陰囊及頭皮。
  
  蛋白質C為肝臟生合成的醣蛋白,具有抗凝血的功能,在人體血液中循環時,為不具活性的酶原(inactive zymogen)。當蛋白質C在血管內皮細胞壁上被凝血酶(thrombin)與凝血酶調節素(thrombomodulin)的複合物活化後,會形成活性蛋白質C(activated protein C,APC),可以抑制活化的凝血因子V和VIII,並且刺激纖維蛋白溶解(fibrinolysis)。
  
  一般輕微的蛋白質C缺乏症(即異基因合子蛋白質C缺乏症),分為兩型,第一型蛋白質C缺乏症是由於一條PROC基因產生突變,蛋白質C的量不足所引起,其功能正常,但因量不足而無法調控凝血反應(coagulation cascade);第二型蛋白質C缺乏症乃因PROC基因突變後蛋白質C分子改變,造成功能不佳,而無法調控凝血反應。

遺傳模式:
  同基因合子蛋白質C缺乏症為體染色體隱性遺傳。為二條PROC基因產生相同突變所致。

發生率:
  男女發生率相等,根據美國的統計,約每200〜500人中就有1人為輕微的蛋白質C缺乏症,不過大多數是終身沒有出現症狀;而同基因合子或複合異基因合子(compound heterozygous)的嚴重蛋白質C缺乏症非常罕見,發生率約為500,000〜750,000分之1。此症在各人種皆可能出現。

症狀:
  同基因合子蛋白質C缺乏症或複合異基因合子蛋白質C缺乏症患者,通常在出生後至數日內發病,表現嚴重猛爆性紫斑症或急性靜脈栓塞。每位患者的症狀並不一定相同,可能出現的情況如下,若不及時治療,可能導致死亡:
1. 胎兒腦部受損
2. 胎兒眼睛受損
3. 出生後發生猛爆性紫斑症
4. 皮膚產生進行性出血壞死(Progressive hemorrhagic necrosis of skin)
5. 皮膚血管栓塞、產生水泡或壞疽
6. 瘀青及斑點散佈
7. 中樞神經系統及眼睛血栓會導致神經發展問題及失明。

診斷:
  經由生化檢驗檢測蛋白質C活性(functional protein C)。必要時可以加做免疫性蛋白質C(immunologic protein C)。

  但影響蛋白質C的因素很多,因此,在診斷時,需考慮臨床症狀,以做區分:
1. 若測出蛋白質C活性降低,檢體需要再複檢,以確認數值低是與患者血漿中濃度較低相關,而非分析前變異(preanalytical variable)的結果。
2. 急性凝血當下,會因導致凝血酶原與抗凝血蛋白的消耗,可能造成蛋白質C的下降。
3. 服用warfarin這種抗凝血藥物也會造成蛋白質C活性下降,其免疫性蛋白質C濃度也會呈現正常或降低的情況。當患者服用warfarin,並需評估蛋白質C時,則需要檢測維生素K依賴的蛋白質作為對照,如凝血因子VII或蛋白質S。 
4. 懷孕女性的蛋白質C若落在邊界值,較無法判別。

  當懷疑此症,應同時檢測患者的凝血因子,包括:活化部份凝血酶原時間(activated partial prothrombin time,aPTT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原(fibrinogen level),與D—dimer(血漿D—二聚體)。另亦須測試其他栓塞相關凝血因子以協助診斷,如:抗凝血酶III (antithrombin III)、蛋白質S、血中高半胱胺酸檢測,或APC抗性、凝血酶原(凝血因子II)基因變異、或凝血因子V之Leiden基因變異(factor V Leiden)等亞洲人少見之凝血異常。部分母親體內可過胎盤之抗體亦會增加新生兒凝血的危機,如:狼瘡抗凝血因子與抗磷脂質抗體(anticardiolipin)也須列入檢查。但要確診同基因合子或複合異基因合子蛋白質C缺乏症,則必須利用基因檢測,確認是否有致病性突變。

  血栓當下,可利用影像檢查檢測特定血管是否有栓塞疾病。可做下列項目:超音波、靜脈攝影術(venography)、核磁共振攝影、肺部換氣及灌注掃描(ventilation/perfusion scan)、電腦斷層掃描(CT scan)合併血管攝影

治療:
  藥物方面,一般輕微的蛋白質C缺乏症,僅須根據患者病況,給予抗凝血劑用藥。但嚴重的同基因合子或複合異基因合子蛋白質C缺乏症患者,產生新生兒猛爆性紫斑症之際,需盡快給予新鮮冷凍血漿FFP或蛋白質C濃縮製劑(Ceprotin)補充所缺乏之蛋白質C。因FFP取得方便,為第一線治療方式,但因蛋白質C半衰期短,為持續補充蛋白質C而使用FFP,也會造成新生兒水量過多,而致心腎大量負荷之可能。在急性血栓過後,為避免後續血栓再度發生,需長期使用warfarin或low—molecular—weight heparin (LMWH)預防。然而因warfarin使用可能會造成急性蛋白質C濃度下降反致血栓,故須使用LMWH做過渡性治療。國外亦有不少文獻建議長期使用蛋白質C濃縮製劑作為預防,唯此藥價昂貴,需考慮整體病患狀況及健保給付條件,再做斟酌。

  在某些栓塞性損害的情況下,有時需要輔以外科手術治療,患者可能需要額外的抗凝血劑,並於術後仔細觀察是否有血栓的併發症產生。由於肝臟負責製造多種凝血因子,包括蛋白質C,對於嚴重的蛋白質C缺乏患者,可考慮在謹慎的醫療評估後,進行肝臟移植。

飲食:
  服用warfarin的患者,需注意飲食,避免攝取維他命K含量高的食物,因為維他命K會影響warfarin效果,而使患者產生出血的併發症。富含維他命K的食物:蛋黃、紅花油、大豆油、魚肝油、海藻類、綠色葉菜、萵苣、菠菜、花椰菜、肝臟、綠茶等。

活動:
  應避免長時間維持同一姿勢,如長途車程或飛行,中途需要起來走動及運動腿部,以避免靜脈瘀血。使用抗凝血劑之患者應避免過度運動、避免使用阿斯匹靈與非類固醇消炎藥物,以減少出血危機。若病患服用口服抗凝血劑治療,需叮嚀需按醫囑服藥,隨時注意身體有無不適、瘀青、疼痛或出血,並定期回診抽血追蹤,以保持身體最佳狀態。


資料來源:
 
1. e—medicine:http://www.emedicine.com/med/topic1923.htm 
2. Price VE,Ledingham DL,Krümpel A,Chan AK. Diagnosis and management of neonatal purpura fulminans. Semin Fetal Neonatal Med. 2011 Dec;16(6):318—22. Doi:10.1016/j.siny.2011.07.009. Epub 2011 Aug 11. PMID:21839696.
3. Chalmers E,Cooper P,Forman K,Grimley C,Khair K,Minford A, Morgan M, Mumford AD. Purpura fulminans: recognition, diagnosis and management. Arch Dis Child. 2011 Nov;96(11):1066—71. Doi: 10.1136/adc.2010.199919. Epub 2011 Jan 12. PMID:21233082.


罕病基金會 醫療服務組營養師謝佳君 編譯 
2008.12.
台大醫院基因醫學部 李妮鍾醫師審稿
2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿
2021顏秀如醫師 審閱更新