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分類代碼: 0101
疾病類別: 01
疾病名稱: 苯酮尿症  ( Phenylketouria, PKU )
現階段政府公告之罕見疾病:
是否已發行該疾病之宣導單張:
ICD-9-CM診斷代碼:270.1
ICD-10-CM診斷代碼:E70.0

生化原理: 
  
苯丙胺酸(phenylalanine)為人體的必須胺基酸,其主要的代謝反應為苯丙胺酸(PHE)經氧、苯丙胺酸羥化脢(PAH)、和BH4輔脢的物質作用而羥化成酪胺酸(Tyrosine)。苯丙胺酸羥化脢(PAH)只存於肝臟中,是參與苯丙胺酸羥化反應的主要酵素,若此酵素功能缺乏,使得此代謝路徑上發生缺陷,將導致苯丙胺酸無法轉換成酪胺酸,而在體內大量堆積,進而產生許多有毒的代謝產物(如尿中出現大量的phenylpyruvate、phenylacetate、phenyllactate,使尿液和身體會出現腐臭味),病人若不早期治療及嚴格的控制血中苯丙胺酸之濃度於治療範圍內,將會造成腦部傷害及嚴重的智力障礙。

遺傳機制與產前診斷: 
  
典型苯酮尿症(PAH缺乏症)是一種體染色體隱性遺傳的胺基酸代謝異常疾病,父母雙方皆為隱性之帶原者(父母各帶一個有缺陷的基因,但沒有臨床症狀者),病患必須同時帶有兩個缺陷基因(由父母各得到一個)才會發病,故只要父母均為帶原者,則配對下生下一胎為苯酮尿症病患的機率均高達四分之一,患者罹患的機率並無性別之分。 
  目前PAH羥化脢的基因已被定序出來,運用分子生物學(基因突變的分析)方法,對於上一胎為苯酮尿症的父母及病患,進行其缺陷基因的檢測,找出並確認基因突變點後,再於母親產前(懷孕16週後)進行羊膜穿刺抽取胎兒羊水細胞,進行DNA的偵測分析,將可有效進行產前診斷,得知胎兒是否為患者。

發生率: 
  
典型苯酮尿症的發生率由愛爾蘭人的四、五千分之一,到日本的十萬分之一,各人種出入很大;據文獻報告,一般白人的發生率平均在一、二萬分之一,有很大的地區和種族上的差異。目前台灣地區的發生率約為四萬分之一。

確認診斷: 
(一)建立正確的早期診斷:新生兒篩檢 
  在臨床上,由於出生嬰兒多無症狀,約在出生三、四個月後,堆積過高的血中苯丙胺酸代謝有毒產物才慢慢出現症狀,卻已往往造成不可逆的傷害。故如何在發病前獲得正確的診斷與適當的治療,新生兒篩檢是早期發現的最好方法。於新生兒出生四十八小時餵奶滿二十四小時後,從腳跟採取少量的血液,測定濾紙血片檢體中苯丙胺酸之含量,當濃度高於2mg/dLblood時應進一步複查,而苯丙胺酸濃度若有持續上升之現象,(高於4mg/dLblood)即應進行確認診斷。 

(二)確認及鑑別診斷的項目: 
 1.接受經有專科訓練之小兒科醫師的臨床評估。 
 2.實驗室的確認方法為分:  
 (1)抽血做血液胺基酸分析,以偵測血中苯丙胺酸及酪胺酸濃度 
 (2)尿液有機酸氣相層析質譜分析(GC/Mass) 
 (3)尿液高效液相層析定量新喋呤(Neopterin)和生物喋呤(Biopterin) ,並計算出 %B = B / N + B X 100% 
 (4)測定紅血球DHPR活性定量
 (5)當血中PHE>10mg/dl,即可進行BH4輔脢的負荷試驗(BH4 loading test)。空腹給予BH4 7.5mg/kg~20mg/kg,30分鐘後餵食一般奶粉,於2hr、4hr、8hr、24hr、48hr分別測定血中苯丙胺酸濃度及收集尿液分析Pterins的濃度,若PHE值在BH4服用後4-6小時即恢復正常值PHE<2mg/dl,為對BH4有反應型,若完全沒有降低則為BH4沒反應型。
 (6)若 %B正常;BH4輔脢的負荷試驗為沒反應;DHPR活性定量正常,則屬於PAH苯胺酸羥化脢缺乏型。此型亦可依血中PHE濃度高低得知病患肝臟酵素缺乏的程度,若PHE>20mg/dl則多半肝臟中酵素濃度<3%;若PHE在12-20mg/dl間,則表示肝臟仍有殘存的酵素活性。

臨床症狀: 
  苯丙胺酸若大量堆積在體內,在經人體代謝後產生許多苯丙胺酸相關的代謝產物,會造成病人的腦部傷害,若不早期治療將會產生嚴重的智力障礙。因為此病對腦部所造成的傷害是漸進性的,所以出生的嬰兒多無症狀,約在3-4個月後症狀才會慢慢的出現。其症狀有嘔吐、皮膚毛髮顏色變淡、濕疹、生長發育遲緩、尿液和體汗有霉臭味、抽慉、顫抖等異常的動作。若等到此時才開始治療,往往腦部神經已造成無法彌補的傷害了。

治療及癒後: 
(一)限制苯丙胺酸之飲食控制: 
  治療最好在出生兩週內開始,最遲也不可超過二個月大,以免對智力造成傷害。應限制苯丙胺酸的攝食(食物中含苯丙胺酸過多的食物:蛋、肉、魚、豆,甚至米、麵之攝取量皆需嚴格限制),最好控制血中PHE在2-6mg/dl的範圍,嚴格的飲食控制至少到6歲前(學齡前),然後可視情況放鬆控制。但建議血中PHE含量應隨時保持在10mg/dl以下,否則易影響中樞神經系統。苯丙胺酸(PHE)為人體之必須胺基酸,對典型苯酮尿症病人而言,其攝取不可太多,亦不能不足。故為補充其他人體所需的必需胺基酸,病患仍需補充一種不含苯丙胺酸之特殊奶粉,以維持身體的成長與運作,而針對此病國外已販售許多低蛋白食品,可供該類病人有更多樣的食物選擇,以改善生活品質。 

(二)治療原則 
 1、 針對患者給予限制苯丙胺酸之飲食控制,使血中PHE維持在2-6mg/dl的範 圍,此必須有營養師的參與,除了考慮血中苯丙胺酸的進食量外,也必須考慮 
 2、PHE在2-8mg/dl者,則暫時不需接受飲食治療,但仍需長期密切的追蹤其血中苯丙胺酸濃度及生長發育情形。 
 3、 正常國人與PKU患者每日營養建議攝取量之比較
年齡 正常人 苯酮尿症患者
  熱量
(Kcal/kg)
蛋白質
(gm/kg)
熱量
(Kcal/kg) 
蛋白質
(gm/kg)
苯丙胺酸
(mg/kg)
酪胺酸
(mg/kg)
0-3Mo 115 2.4 120 3.5-3.0 25-70 300-350
3-6Mo 100 2.2 120 3.5-3.0 20-45 300-350
6-9Mo 95 2.0 110 3.0-2.5 13-35 250-300
9-12Mo 100 1.8 105 3.0-2.5 10-35 250-300

(三)建立理想血中PHE控制的目標
年齡 0-10 >10 生育期
PHE:2-6mg/dl PHE:2-8mg/dl
PHE:2-6mg/d PHE:2-8g/dl PHE:2-4mg/dl

(四)定期監測血液中苯丙胺酸濃度,建議一歲以前每一週測一次,一至三歲每二週測一次,三歲以上穩定控制者可每一個月測一次,並於每三個月監測其營養狀況及生長發育狀況。六個月大即可施測發展評估測驗,針對若有發展遲緩之方面進行早期療育與復健。 

(五)在臨床上這類病人必需終生飲食控制,早年針對許多控制到六歲後便放鬆治療控制的病人,後來證實往往易發生情緒不穩定及身心失調的症狀。而針對反抗時期的青少年,若因從眾心理而放棄飲食治療,則會造成許多行為上的偏差、暴躁等現象。尤其生育期之女性苯酮尿症患者,更應嚴格控制其血中PHE濃度,以免指數過高而生出先天性畸形兒。故控制的愈嚴格,追蹤愈密集,病患發展的狀況愈良好。

台北榮總小兒部 牛道明醫師 審稿
2015年委託台大醫院基因醫學部 審稿

其他有關此項疾病之介紹,請詳見「罕見遺傳疾病一點通」網頁、本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁、本會「罕見疾病叢書之醫療飲食手冊」網頁(1)(2)(3)