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分類代碼: 0720
疾病類別: 07
疾病名稱: 神經元蠟樣脂褐質儲積症  ( Neuronal Ceroid Lipofuscinosis )
現階段政府公告之罕見疾病:
是否已發行該疾病之宣導單張:
ICD-9-CM診斷代碼:330.1
ICD-10-CM診斷代碼:E75.4

簡介:
  神經元蠟樣脂褐質儲積症(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, NCLs)是一群遺傳性、與神經退化有關的溶小體儲積症,其特色是漸進式的智力與運動退化、癲癇發作和早逝,大多數患者會有視力喪失的問題。
  
  最常發生的NCLs是CLN3型跟CLN2型。典型CLN3疾病一開始被稱為Batten disease,其命名來自於1903年第一位描述此疾病症狀的一位英國小兒科醫師。

  NCLs與身體組織中的一種結構物稱為『脂色素』(lipopigment)的物質有密切的關係。脂色素是由脂質及蛋白質組成,因為此成分在紫外線光學顯微鏡底下觀察呈現黃綠色,所以稱為『脂色素』。『脂色素』存在於腦、眼、皮膚、肌肉及其他組織細胞中。而且此物質沉澱附著於細胞時會呈現特殊的形狀,有些呈半月型、有些呈曲線型,而有些則會呈現指紋型。因此病理醫師可以根據這些特別的形狀去進行判斷。但是NCLs在生化方面的致病機轉,到目前為止仍不十分清楚。但是有一部分的科學家認為與患者的細胞中堆積了過量的『脂色素』有關。可能的原因是因為缺乏或是失去正常功能的『脂色素』代謝酵素造成。 

  目前對神經元蠟樣脂褐質沉著疾病在基因與生化層面的致病機轉的研究,認為是控制溶小體水解蛋白脢(lysosomal hydrolase)基因突變主要是第一型棕梠酸脂蛋白脢(palmitoyl-protein thioesterase-1, PPT1),導致神經細胞內的溶小體無法正常代謝帶有長煉脂肪酸的蛋白質,因而產生脂褐質沉著因而使細胞受傷甚至死亡。 

  目前已知參與第一型棕梠酸脂蛋白脢功能表現的基因至少有八種蠟樣脂褐質沉著基因( ceroid lipofuscinosis gene 1-8, CLN 1-8),依不同突變的基因有不同的臨床表現,如下所述:  
發生率: 
    NCLs是最常見的遺傳性漸進性神經退化性疾病,其盛行率(prevalence)約為1.5~9/1,000,000;而每個國家的發生率(incidence)不同,大約在1.3~7/1,000,000左右。 

疾病分類:
  依據發病年齡及臨床表現,可分為嬰兒型(infantile)、幼兒型(late-infantile)、青少年型(juvenile)、成年型(adult)及北方癲癇型(Northern epilepsy);但現在考量到致病基因的不同,目前也使用另一種新的命名分類,最常見的是典型青少年型(CLN3)、典型幼兒型(CLN2)。

1. 嬰兒期的NCL:發病年齡界於6個月到2歲之間。 
  此型疾病進展快速。患童會有生長遲緩的現象,異常的小頭(Microcephaly)及典型者經常會有短暫的肌肉收縮,稱為肌痙攣反射(myoclonic jerk)。此型疾病剛開始發病的症狀包含身心發展上的遲緩,而且會因疾病的進展而愈形嚴重,且伴隨其他的動作及行為障礙,或是痙攣症狀。嬰兒期的NCL大部分患者疾病進展快速,患童壽命一般是兒童期的中期。

2. 幼兒期的NCL:發病年齡界於2歲到4歲之間。 
  此型疾病剛開始的症狀包含喪失肌肉協調性(運動失調)、痙攣症狀及伴隨著發育的退化,大約在4到6歲時會出現視力障礙。幼兒期的NCL大部分患者疾病進展快速,患童壽命一般是在6歲到青少年早期(13-15)歲之間。

3. 青少年期的NCL:發病年齡界於4歲到10歲之間。 
  此型疾病大部分第一個出現的症狀是快速的視力喪失(1至2年內),在10歲時可能會發生痙攣、運動失調的症狀。青少年期的NCL大部分患者疾病進展比較和緩,患者壽命一般是在20歲左右,但是也有一些患者可以生活至30多歲。

4. 成年期的NCL:發病年齡通常小於40歲。 
  此型疾病剛開始的發病典型症狀比較和緩,不會有視力喪失的症狀。因此患者的壽命會因人而異,差異很大。
NCLs分類表
 疾病分型  疾病名稱  致病基因   臨床表現分型
 CLN1  Haltia-Santavuori  PPT1  典型嬰兒型
 CLN2  Janský-Bielschowsky  TPP1  典型幼兒型
 CLN3  Spielmeyer-Sjögren  CLN3  青少年型
 CLN4  Parry  DNAJC5  成人體染色體顯性型
 CLN5  Finnish variant late infantile  CLN5  幼兒變異型
 CLN6  Kufs type A  CLN6  成人型
 CLN6

 Lake-Cavanagh or Indian variant late infantile

 CLN6  少年變異型及幼兒變異型
 CLN7  Turkish variant late infantile  MFSD8  幼兒變異型
 CLN8  Northern epilepsy/EPMR  CLN8  EPMR及幼兒變異型
 CLN9    未知  青少年型


遺傳模式: 
  除了Parry disease(CLN4)外,其他的NCL遺傳方式屬於體染色體隱性遺傳。所謂體染色體就是有別於性染色體的其他染色體,也就是此疾病男性與女性的發病率相同。又因為人類所有的基因都是成對的,而且其中一個來自父親另一個基因則遺傳於母親。所以隱性遺傳就是意味著,患者必須同時從父母親各遺傳到一個缺陷基因才會致病。而帶有一個致病基因的雙親(帶因者),有25%會生到患病的下一代,有50%會生到與父母一樣帶有一個致病基因的帶因者,另外25%會生到完全正常的下一代。

  Parry's disease則是屬於體染色體顯性遺傳。所謂顯性遺傳表示只要遺傳到一個致病基因則會致病,也因此沒有所謂的帶因者。患者本身遺傳給下一代的機率則為50%。

診斷: 
  青少年期的NCL,初次的發病症狀經常是喪失視力,病患經常會先接觸眼科醫師。但是有許多其他的眼科疾病也有類似或相同的症狀。因此眼科醫師或其他的專科醫師接觸到可能是這疾病的患者時,必須將患者轉介給神經專科醫師。並且進行神經專科的腦部及神經學上的檢查。
1. 尿液的生理檢查: 
  在許多NCLs病患的尿液中可以偵測到一種特殊化學物質,稱為dolichol。

2. 皮膚或組織的切片: 
  將切片以電子顯微鏡觀察,特別是皮膚切片中的汗腺細胞中,可以觀察到典型的脂色素沉澱的特殊圖形。

3.酵素活性檢查:
  目前已有三種與NCL相關的溶小體酵素活性可以藉由白血球細胞、纖維母細胞跟絨毛膜細胞進行測試。這三種酵素分別為Palmitoyl-protein thioesterase 1 (PPT-1)、Tripeptidyl-peptidase 1 (TPP-1)、Cathepsin D (CTSD)。

4. EEG:
  當病人如果有痙攣症狀時,醫師可以從EEG判讀出腦部組織的不正常放電情形觀察,特別是皮膚切片中的汗腺細胞中,可以觀察到典型的脂色素沉澱的特殊圖形。

5. 眼科檢查:
  一些特殊的眼科檢查,可以看出不同的視力問題。

6. 腦部超音波:
  例如:CT或是MRI。

7. 蠟樣脂褐質沉著基因(CLN gene)篩檢 
  由於分子生物學的進展,可根據臨床疾病的發生年齡與盛行地域趨勢,以預判可能參予的基因,做進一步診斷甚至提供優生保件重要遺傳諮詢訊息。

治療: 
  雖然暫時還未有藥物可以根治NCLs疾病,主要還是依照症狀進行治療,其中有些抗痙攣藥物可以一定程度的控制病患痙攣情形。有一些報導指出針對兒童期的NCLs患者,服用維生素C及E,並且控制攝取的維生素A的量,可以減緩疾病進展。

    美國食品藥品管理局FDA 於2017年4月,批准藥物Brineura (cerliponase alfa)用於治療CLN2。Brineura是第一個FDA核可用於延緩 CLN2患者喪失行走能力的藥物,適用於3歲以上的患者。


相關網站: 
Batten Disease Support & Research Association 
http://www.bdsra.org 

本會醫療服務組 編
三軍總醫院小兒神經科 陳錫洲醫師 審稿 

2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿

其他有關此項疾病之介紹,請見「罕見遺傳疾病一點通」網頁