ICD-9-CM診斷代碼：330.1
ICD-10-CM診斷代碼：E75.4
簡介：
神經元蠟樣脂褐質儲積症(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, NCLs)是一群會造成遺傳性神經退化的溶小體儲積症疾病，其特色是漸進式的智力與運動退化、癲癇發作和早年夭折，大多數患者會有視力喪失的問題。神經元蠟樣脂褐質儲積症又被稱為Batten disease，其命名來自於1903年第一位描述此疾病症狀的一位英國小兒科醫師。
這群疾病與身體組織中的一種結構物稱為『脂色素』(lipopigment)的物質有密切的關係。脂色素是由脂質及蛋白質組成，因為此成分在紫外線光學顯微鏡底下觀察呈現黃綠色，所以稱為『脂色素』。『脂色素』存在於腦、眼、皮膚、肌肉及其他組織細胞中，而且此物質沉澱附著於細胞時會呈現特殊的形狀，因此病理醫師可以根據這些特別的形狀去進行判斷。
此症的詳細致病機制，目前為止仍未完全清楚。主要的證據顯示是控制溶小體水解蛋白脢(lysosomal hydrolase)的基因變異，導致這些酵素功能異常(主要是第一型棕梠酸脂蛋白脢: palmitoyl-protein thioesterase-1, PPT1)，因而細胞內的溶小體無法正常代謝帶有長煉脂肪酸的蛋白質，因而產生脂褐質沉著，也導致細胞凋亡和神經鞘脂代謝失調。患者在許多組織和器官中都會表現溶小體儲積的現象，特別是在神經細胞中退化跟細胞喪失的狀況會更嚴重。
發生率：
神經元蠟樣脂褐質儲積症是最常見的遺傳性漸進性神經退化性疾病，其盛行率(prevalence)約為1.5~9/1,000,000；而每個國家的發生率(incidence)不同，大約在1.3~7/1,000,000左右。
疾病分類：
依據發病年齡及臨床表現，可分為先天型、嬰兒型、晚期嬰兒型、青少年型、北方癲癇型、成人型。以下為大略介紹：
1. 嬰兒期的NCL：發病年齡界於6個月到2歲之間。
此型疾病進展快速。患童會有生長遲緩的現象，異常的小頭(Microcephaly)及典型者經常會有短暫的肌肉收縮，稱為肌痙攣反射(myoclonic jerk)。此型疾病剛開始發病的症狀包含身心發展上的遲緩，而且會因疾病的進展而愈形嚴重，且伴隨其他的動作及行為障礙，或是痙攣症狀。嬰兒期的NCL大部分患者疾病進展快速，患童壽命一般是兒童期的中期。
2. 幼兒期的NCL：發病年齡界於2歲到4歲之間。
此型疾病剛開始的症狀包含喪失肌肉協調性(運動失調)、痙攣症狀及伴隨著發育的退化，大約在4到6歲時會出現視力障礙。幼兒期的NCL大部分患者疾病進展快速，患童壽命一般是在6歲到青少年早期(13-15)歲之間。
3. 青少年期的NCL：發病年齡界於4歲到10歲之間。
青少年期的NCL，初次的發病症狀經常是快速的視力喪失(1至2年內)，病患經常會先接觸眼科醫師。因此眼科醫師或其他的專科醫師接觸到可能是這疾病的患者時，必須將患者轉介給神經專科醫師。並且進行神經專科的腦部及神經學上的檢查。接著在10歲時可能會發生痙攣、運動失調的症狀，特別是一特殊類型的癲癇症候群：『癲癇併智能障礙脊髓性肌萎縮伴進行性肌陣攣性癲癇(progressive myoclonus epilepsy』。青少年期的NCL大部分患者疾病進展比較和緩，患者壽命一般是在20歲左右，但是也有一些患者可以生活至30多歲。
4. 成年期的NCL：發病年齡通常小於40歲。
成人型常見症狀包括癲癇，但也常合併運動失調、認知功能退化等神經精神症狀。此型疾病剛開始的發病典型症狀比較和緩，不會有視力喪失的症狀。因此患者的壽命會因人而異，差異很大。
隨著分子基因學的進展，目前也依照致病基因分為13型(如下表)，最常見的是典型青少年型(CLN3)及典型幼兒型(CLN2)。值得注意的是，個基因型的臨床表現的差異性頗大。
| 疾病分型 |
疾病名稱 |
致病基因 |
臨床表現分型 |
| CLN1 |
Haltia-Santavuori |
CLN1/PPT1 |
典型嬰兒型、晚發嬰兒型青少年型、成年型 |
| CLN2 |
Janský-Bielschowsky |
CLN2/TPP1 |
典型嬰兒型、青少年型 |
| CLN3 |
Spielmeyer-Sjögren |
CLN3 |
青少年型 |
| CLN4 |
Parry |
CLN4/DNAJC5 |
成年型 (自體顯性遺傳) |
| CLN5 |
Finnish variant late infantile, variant juvenile (previously CLN9) |
CLN5 |
晚發嬰兒型、青少年型、成年型 |
| CLN6 |
Early juvenile (Lake Cavanaugh), late infantile Costa Rican-Indian variant, adult Kuf type A |
CLN6 |
晚發嬰兒型、成年型(Kuf, type A) |
| CLN7 |
Turkish variant late infantile
|
CLN7/MFSD8 |
晚發嬰兒型、青少年型、成年型 |
| CLN8 |
Northern epilepsy, progressive EPMR |
CLN8 |
晚發嬰兒型、癲癇併智能障礙 |
| CLN10 |
Congenital |
CLN10/CTSD |
典型嬰兒型、晚發嬰兒型、成年型 |
| CLN11 |
Adult variant |
CLN11/GRN |
成年型 |
| CLN12 |
Juvenile variant |
CLN12/ATP13A2 |
成年型、Kufor–Rakeb syndrome⁎ |
| CLN13 |
Adult Kuf type B |
CLN13/CTSF |
成年型(Kuf, type B) |
| CLN14 |
Infantile |
CLN14/KCTD7 |
嬰兒型、癲癇併智能障礙脊髓性肌萎縮伴進行性肌陣攣性癲癇(progressive myoclonus epilepsy 3) |
此表參考資料: Neurobiol Dis. 2023 Dec:189:106349. doi: 10.1016/j.nbd.2023.106349.
遺傳模式：
除了CLN4 (Parry disease)外，其他型屬於體染色體隱性遺傳。所謂體染色體就是有別於性染色體的其他染色體，也就是此疾病男性與女性的發病率相同。又因為人類所有的基因都是成對的，而且其中一個來自父親另一個基因則遺傳於母親。所以隱性遺傳就是意味著，患者必須同時從父母親各遺傳到一個缺陷基因才會致病。而帶有一個致病基因的雙親(帶因者)，有25%會生到患病的下一代，有50%會生到與父母一樣帶有一個致病基因的帶因者，另外25%會生到完全正常的下一代。
CLN4 (Parry disease)則是屬於體染色體顯性遺傳。所謂顯性遺傳表示只要遺傳到一個致病基因則會致病，也因此沒有所謂的帶因者。患者本身遺傳給下一代的機率則為50%。
診斷：
此症的初步診斷是依據患者出現的症狀進行判斷，如要確認診斷可依據患者的發病年齡及症狀去做相對應的酵素活性測試或是基因檢測，另配合症狀安排相關臨床檢查。
1. 尿液的生理檢查：
在許多NCLs病患的尿液中可以偵測到一種特殊化學物質，稱為dolichol。
2. 皮膚或組織的切片：
將切片以電子顯微鏡觀察，特別是皮膚切片中的汗腺細胞中，可以觀察到典型的脂色素沉澱的特殊圖形。
3.酵素活性檢查：
目前已有三種與NCL相關的溶小體酵素活性可以藉由白血球細胞、纖維母細胞跟絨毛膜細胞進行測試。這三種酵素分別為Palmitoyl-protein thioesterase 1 (PPT-1)、Tripeptidyl-peptidase 1 (TPP-1)、Cathepsin D (CTSD)。
4. 蠟樣脂褐質沉著基因(CLN gene)篩檢/次世代定序基因檢測
確定診斷，並可進一步提供優生保件重要遺傳諮詢訊息。若患者的突變點位已確認，有帶因或罹病風險之家人可進行相關檢測進一步診斷；家中有計畫生育者，亦可進行產前遺傳診斷來了解胎兒的罹病風險。
5. 腦電波(EEG)：
當病人如果有痙攣症狀時，醫師可以從EEG判讀出腦部組織的不正常放電情形觀察，特別是皮膚切片中的汗腺細胞中，可以觀察到典型的脂色素沉澱的特殊圖形。
6. 眼科檢查：
一些特殊的眼科檢查，可以看出不同的視力問題。
7. 腦部影像：
例如：腦部超音波、磁振造影。
治療：
在2017年，針對TPP1基因突變而致病的患者，美國食品藥品管理局FDA批准酵素補充療法藥物Brineura (cerliponase alfa)用於治療神經元蠟樣脂褐質儲積症第二型（CLN2 disease），定期施打可用來補充患者體內缺乏的TPP1酵素，可以有效減緩行動退化的速度，適用於3歲以上的患者。
其他類型NCLs目前尚未有藥物可以根治，主要還是依照症狀進行治療，如控制患者癲癇發作、營養攝取、胃食道逆流、肺炎、多涎、抑鬱及焦慮、痙攣、帕金森氏症症狀及肌張力低下等症狀。其中有些抗痙攣藥物可以一定程度的控制病患痙攣情形。有一些報導指出針對兒童期的NCLs患者，服用維生素C及E，並且控制攝取的維生素A的量，可以減緩疾病進展。
相關網站：
Batten Disease Support & Research Association
http://www.bdsra.org
參考資料:
Pak J Med Sci. 2024 Sep;40(8):1638-1643. doi: 10.12669/pjms.40.8.8006.
Neurobiol Dis. 2023 Dec:189:106349. doi: 10.1016/j.nbd.2023.106349.
本會醫療服務組 編
三軍總醫院小兒神經科 陳錫洲醫師 審稿
2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿
2024年劉祐岑醫師 審閱更新
其他有關此項疾病之介紹，請見「罕見遺傳疾病一點通」網頁，本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁 |