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分類代碼: 1202
疾病類別: 12
疾病名稱: 重型海洋性貧血  ( Thalassemia Major )
現階段政府公告之罕見疾病:
是否已發行該疾病之宣導單張:
ICD-9-CM診斷代碼:282.4
ICD-10-CM診斷代碼:D56.0、D56.1

疾病簡介:
  海洋性貧血即所謂地中海型貧血,是血紅素(Hemoglobin)的血紅蛋白鏈(Globin chain)合成發生問題,以致該種血紅蛋白鏈的合成量降低或完全無法製造,而使得紅血球的體積較小(即小紅血球症,Microcytosis),另一方面,沒有受到影響的血紅蛋白鏈會製造過剩,形成無法正常配對的不穩定複合物,使血球容易破裂而縮短紅血球的壽命,進而減少紅血球的數量。

  地中海型貧血最重要的為α型(甲型)與β型(乙型)兩種。一般成人的血紅素是由2個α鏈及2個β鏈組成(α2β2);而胎兒的血紅素是由2個α鏈及2個γ鏈組成(α2γ2, HbF)。在α型地中海型貧血中,α血紅蛋白鏈的製造功能減弱或完全喪失,而β血紅蛋白鏈的合成則不受影響,所以會產生4個γ鏈(γ4,Hb Bart’s,主要在患病的新生兒)或是4個β鏈(β4,HbH,主要在6個月至1歲以上的病人)的異常血紅素;在β型地中海型貧血中,β血紅蛋白鏈的製造功能減弱或完全喪失,而α血紅蛋白鏈的合成則不受影響,所以會產生較高比例的HbF(α2β2)及HbA2 (α2δ2)。重型海洋性貧血無論α型或β型,都可以藉由血紅素電泳(Hemoglobin electrophoresis)偵測異常的血紅素來做診斷。

  地中海型貧血除了好發於地中海沿岸居民外,也常見於中國大陸長江以南、東南亞和台灣地區。台灣民眾大約有4%為α地中海型貧血的帶因者,2%為β地中海型貧血帶因者。此症為單一基因自體隱性遺傳疾病,若夫妻為同型地中海型貧血的帶因者,每次懷孕,其子女有1/4的機會為正常,1/2的機會為帶因者,另1/4的機會為重型地中海型貧血患者,因此,在遺傳諮詢及產前斷方面,這是非常重要的疾病。

α地中海型貧血
  患者貧血的嚴重程度取決於α基因缺失的多寡,當缺失越多的α基因,患者的症狀會越嚴重。胎兒若罹患重型α地中海型貧血,會因為胎兒完全無法製造α血紅蛋白鏈,在子宮內即產生很嚴重的溶血、貧血以及組織缺氧;大約在懷孕20週以後,會出現胎盤肥大,胎兒有肝脾腫大、腹水、胸腔積水以及全身皮膚水腫的現象,形成所謂的「胎兒水腫」(Hydrops fetalis)。這些胎兒因為無法製造α血紅蛋白鏈,所以γ血紅蛋白鏈會自行結合為γ4的異常血紅素,叫巴氏血紅素(Hb Bart’s),罹患重型α地中海型貧血的水腫胎兒,可能於妊娠未期在子宮內死亡,或者出生後不久,即因肺部發育不良及嚴重貧血缺氧死亡:孕婦則常出現子癲前症或子癲症。此外,由於胎盤極度肥大,易形成前置胎盤,造成產前出血或產後出血,使不少孕婦因此實行剖腹產、子宮切除或需要大量輸血,所以,早期的產前診斷,相當重要!

  治療方面,針對嚴重型患嬰可以利用子宮內輸血或是出生後輸血治療來增加胎兒的存活率,目前唯一能根治的方法是異體造血幹細胞移植;而較輕微的類型,在患者發生溶血或是再生性貧血危象(Aplastic crisis)會需要輸紅血球治療,並監測是否有鐵質沉積的現象發生。

β型地中海型貧血
  由於β血紅蛋白鏈在胎兒時期所佔的比率不大,因此罹患有重型β地中海型貧血的胎兒,即使在出生時,也和一般正常小孩相似,看不出問題,通常在產後3到6個月大時,會出現貧血的症狀及停滯成長。只有依靠長期輸血來維持生命,或成功的異體造血幹細胞移植治療。

  嚴重型患者的治療包括定期輸血、抑制異常紅血球生成及排鐵劑。輸血的頻度,約為2到3個禮拜進行1次。如僅靠輸血維持,通常壽命只有10多歲,可以輔以排鐵劑的治療,以減緩體內鐵質沈積,並密切監測是否發生鐵質沉積的副作用;至於骨髓移植方面,主要的困難是費用昂貴、適當的骨髓捐贈者難以尋覓、移植前需要照射放射線,移植後並且需要服用抗免疫藥物,也須考量骨髓移植的成功率。隨著移植技術的成熟,目前若12歲以前診斷且有合適的捐贈者,建議以造血幹細胞移植治療。

  目前也有一些新的療法已在歐美國家上市,包括可以降低輸血量及輸血頻率的紅血球成熟劑Luspatercept®,以及利用分子生物技術,把正常的β血紅蛋白基因植入自己的造血幹細胞,再送回體內製造正常血紅素的基因療法等等,期待未來在台灣也可以得到運用。

基因分析:
  α型地中海型貧血的基因變化主要發生在第16對染色體上的HBA1和HBA2基因,變化的形式以大片段的基因缺失為主。在台灣約有85%左右的α地中海型貧血帶有屬於東南亞型(--SEA/)缺失,其他尚有泰國型、菲律賓型、單一α基因缺失、Constant Spring和廣西突變型等等。

  β型地中海型貧血的基因變化發生在第11對染色體上的HBB基因。大部份的HBB基因變化不是大段基因的缺失,而是單一或少數幾個核苷酸的突變所引起。華人常見的突變型有4種:(1)Codon 41—42(TCTT)的缺失。(2)第二個Intron第654核苷酸位置C→T。(3)Codon 17處A→T。(4)-28位置A→G突變。以上4種約佔台灣地區90%以上的突變基因型。



參考資料:
1.Thalassemia Phenotypes and Genotypes in Taiwan: A Retrospective Study Based on Thalassemia Screening of Young Men for Military Conscription
2. Taher AT,Musallam KM,Cappellini MD. β—Thalassemias,N Engl J Med. 2021 Feb 25:384(8):727—743


以上資料轉錄自本會成立特刊 台灣省關懷地中海型貧血協會 提

2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿
2021年周書緯醫師 審閱更新


其他有關此項疾病之介紹,請詳見「罕見遺傳疾病一點通」網頁、本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁、本會繪本「螢火蟲故事島第一季-大鬍子獵人醫師