| 分類代碼： 0735 |
| 疾病類別： 07 |
| 疾病名稱： MECP2 綜合症候群 ( Methyl CpG binding Protein 2 Duplication Syndrom, MECP2 Duplication Syndrome ) |
| 現階段政府公告之罕見疾病： 有 |
| 是否已發行該疾病之宣導單張： 有 |
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ICD-9-CM診斷代碼：330.8 ICD-10-CM診斷代碼：Q99.8 疾病簡介： MECP2綜合症候群為一嚴重的先天遺傳性神經發展障礙疾病 (neurodevelopmental disorder)，患者多為男性，特徵為中至重度智能障礙，嬰兒時期有肌肉張力低下、餵食困難、說話能力差或缺乏說話能力、漸進性痙攣 (progressive spasticity) 等問題，動作能力 (如坐、走) 發展亦較慢，某些患者會有發展倒退的情況；約1/3患者在沒有輔助的情況下無法獨立行走；約75%患者有反覆呼吸道感染問題，嚴重時可能致死；約50%患者25歲前即可能因反覆感染所導致的併發症或∕及神經症狀惡化等原因致命。約50%患者有癲癇問題，以泛發性強直痙攣發作 (generalized tonic-clonic seizures) 最為常見，亦可見失張性發作 (atonic seizures) 或失神性小發作 (absence seizures)，某些患者可能無法透過抗癲癇藥物之治療而獲得改善。除了上述主要症狀，亦有患者出現自閉行為、腸胃功能障礙等問題。雖然在不同家族的患者間發病情形會有差異 (interfamilial phenotypic variability)，但同一家族中的患者疾病嚴重程度通常相似。 患者需定期回診，針對肌肉張力低下、餵食困難、感染、發展遲緩、語言、痙攣、癲癇、腸胃道症狀等問題進行評估與檢查，適時給予醫療介入；此外，患者需持續接受物理治療來維持活動度，避免關節攣縮。 發生率： 全球目前約有超過200例個案報告。此症之帶因率、發生率或盛行率未知，但研究統計在中至重度智能障礙男性之盛行率約為1%；估計在X染色體性聯遺傳所致之智能障礙個案中，約有1～2%為MECP2綜合症候群患者。 病因學： MECP2綜合症候群是因為X染色體長臂 (q arm) 上的基因片段擴增 (duplication)，使得MECP2基因多了一個副本所致。此擴增的片段大小可為10萬至90萬鹼基不等 (100～900 kb)，MECP2基因恰好位在此片段之Xq28位置。MECP2基因的功能為製造MeCP2蛋白 (Methyl-CpG-binding Protein 2)，是維持大腦正常運作的重要蛋白質，其功能也包括調節其它重要的基因。當MECP2基因製造出過多MeCP2蛋白，將無法適當調節其它基因之表現，導致腦中神經細胞功能異常，大腦因而無法正常活動，引發相關症狀。 另一與MECP2基因有關的疾病──瑞特氏症候群 (Rett syndrome) 則多為MECP2基因序列發生點突變或基因缺失突變所致。 遺傳模式： 此症為X染色體性聯遺傳，由於男性 (性染色體XY) 的X染色體只有一個副本，當此副本上的MECP2基因發生擴增突變時，就足以導致疾病；而女性 (性染色體XX) 則因為X染色體有兩個副本，其中一個副本可能因X染色體之不活化 (inactivation) 特性而不表現，若僅一個副本上的基因發生突變，不一定會發病。少數女性個案發病的原因與X染色體之不活化受到阻礙有關，症狀表現通常較輕微也較不一致。 大部分MECP2綜合症候群患者導因於遺傳，但仍有患者的致病原因為本身MECP2基因發生擴增突變，並非遺傳而來。一般較常見的情況為，母親是無症狀的帶因者，有50%的機率將擴增基因遺傳給下一代，兒子有一半的機會為患者，女兒有一半的機會和母親一樣為帶因者，而無論男女皆有一半的機率不會遺傳到擴增的MECP2基因。 如果有此症之家族史，可應用胚胎著床前基因診斷或產前分子遺傳診斷技術，提早釐清胎兒的罹病風險。 臨床特徵： MECP2綜合症候群患者出生時的生長評估 (包括頭圍等) 通常正常，但出生一週內可能隨即發現因肌肉張力較低而導致的餵食困難，伴隨胃食道逆流、生長不良、流口水情況異常等症狀，有些患者因此需以鼻胃管灌食；隨著疾病進展，需考慮胃食道抗逆流手術 (fundoplication) 或永久性胃造口，來改善進食問題，並預防食物誤入呼吸道 (aspiration of fluids)；此外，超過1/3患者可能會有嚴重便秘的情況。肌肉張力低下亦會導致動作發展遲緩，包括坐、爬、走等動作的發展時程，患孩會比一般孩子慢很多。患者的語言發展亦會嚴重遲緩，大部分患者 (>70%) 甚至沒有語言發展；有些患者一開始可能會講幾個字，但說話能力會隨著疾病進展而逐漸退化。此症大部分患者為中至重度智能障礙，即使發展已遲緩，某些患者仍有發展倒退 (developmental regression) 的情況，例如喪失某些手部運用能力、說話能力、生活自理能力、活動能力等。 有些患者會有動作障礙問題，包括步態失調 (ataxic gait)、間歇性無目的之舞蹈病狀舉動 (choreiform movements)，及手、頭、舌頭不由自主地徐動 (spontaneous writhing movements) 等；1/3患者無法在沒有輔助的情況下獨立行走。75%患孩會發生痙攣 (spasticity)，好發於腿部；隨著年齡增長可能漸漸出現關節攣縮的問題，長大後通常需依賴輪椅輔助行動。 有些患者可能會有輕微的顱顏外觀異常，包括頭型寬短 (brachycephaly)、中臉部較凹陷 (midface retrusion/ hypoplasia)、耳朵較大、鼻樑較窄、輕微鼻孔上翻 (upturned nares) 等特徵。75%患者有反覆呼吸道感染問題 (包括上呼吸道感染、肺炎、中耳炎、鼻竇炎等)，可能需要呼吸輔助之介入；其它形式的感染症亦可能發生。反覆的感染在嚴重時可能致命，大約50%患者在25歲前可能因嚴重的併發症而死亡。 約有50%患者平均在6歲左右始見癲癇發作，以泛發性強直痙攣發作最為常見，亦可見失張性發作或失神性小發作，神經電學檢查 (如腦波檢查) 通常沒有特定表現，有些患者經抗癲癇藥物治療後亦無效果。臨床上會注意到，此症患者癲癇的發作和嚴重程度，與神經症狀之惡化有關，包括語言、手的運用及∕或步行能力的喪失。 其它可能發生的問題尚包括：胼胝體發育不全、腦室擴大、非特異性白質病變、小腦發育不全等，為透過腦部核磁共振檢查可發現的非特異性神經放射影像表現；此外亦可能出現焦慮、手部固著行為 (stereotypic hand movements)、對疼痛和溫度的敏感度降低等自閉症特徵，及皮膚出現網狀斑、膀胱功能障礙等症狀。 診斷： 臨床症狀評估 嚴重智能障礙合併語言發展問題 早發型肌肉張力低下合併動作發展遲緩 漸進性痙攣 (主要發生於下肢) 易受感染 (以反覆呼吸道感染為主)──75%男性患者有此問題 癲癇發作──50%男性患者有此問題 其它症狀 (例如：自閉症特徵、腸胃功能障礙、輕微顱顏外觀異常) 分子遺傳檢驗 可以透過染色體基因晶片分析 (chromosomal microarray, array-CGH)、即時定量聚合酶連鎖反應 (qPCR, quantitative real-time polymerase chain reaction) 或多重連接依賴式探針擴增 (MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification) 等分析技術，偵測到患者的MECP2基因有0.3～4 Mb (百萬鹼基) 或更大片段的DNA擴增。當個案家族顯見X染色體性聯遺傳模式之家族史，且表現相關臨床症狀，針測到MECP2基因擴增的可能性將會更高。少數症狀較嚴重的患者 (<5%) 可偵測到染色體Xq28位置有約8 Mb以上的大片段擴增 (duplication)，這類患者除了一般常見症狀，亦可發現生長發育遲緩、頭圍過小 (小腦症microcephaly) 及泌尿生殖系統異常等問題。MECP2基因擴增的副本數 (copy number) 與臨床症狀嚴重程度有關，曾有臨床個案報告指出，MECP2基因劑量擴增至三倍 (triplication) 的患者，其症狀表現更為嚴重。 治療： 臨床評估 檢視患者的發展狀況，並了解是否有癲癇發作和反覆感染之疾病史。 由神經內科醫師進行完整的神經學檢查及腦波 (EEG) 檢查。 進行完整的神經心理評估，了解患者的智力程度，評估是否有行為問題。 針對嬰兒，透過對哺餵情形的評估來了解其吞嚥障礙程度。 分析個案之家族圖譜，找出可能的患者或帶因者，提供詳盡的遺傳諮詢。 症狀治療 認知功能障礙：進行發展刺激及語言治療。 痙攣性下半身麻痺 (spastic paraplegia)：無特定治療方式，建議由小兒神經科醫師依一般臨床治療指引進行治療。 癲癇：轉介小兒神經科醫師依常規給予抗癲癇藥物治療，並可視需要合併使用多種藥物，但有些患者以藥物治療之效果不佳 (medically-refractory epilepsy)。 反覆感染：需即時使用抗生素治療 (尤其是呼吸道感染)，並完整施打疫苗。 腸胃功能障礙：例如哺餵困難、胃食道逆流、吞嚥障礙、假性腸阻塞 (intestinal pseudo-obstruction, IPO)、便秘等問題，需適時轉介腸胃科治療。若食物曾誤入呼吸道，須考慮進行永久性胃造口手術；進行尼森胃底折疊手術 (Nissen fundoplication) 則可防止胃酸逆流。 斜視或弱視需即早轉介眼科治療。 預防次發性併發症 患者需定期接受職能治療、物理治療、語言治療及行為支持，預防能力退化。在物理治療方面，特別是伸展運動訓練，可協助維持關節之活動度，預防續發關節攣縮，延緩行走障礙的發生。 若有呼吸道方面的問題，需即早介入治療。某些有上呼吸道阻塞 (upper airway congestion) 或阻塞型睡眠呼吸中止症 (obstructive sleep apnea, OSA) 的患者，經腺樣體切除術 (adenoidectomy) 及∕或扁桃腺切除術 (tonsillectomy) 後可獲得改善。 定期回診追蹤項目 成長與發展 神經科症狀 (尤其針對痙攣的發生) 癲癇發作、頻率及患者對藥物治療的反應 感染之頻率及類型 自閉症特徵 腸胃道症狀 相關資源： 國際病友團體 www.mecp2duplication.com/ 參考資料： http://ghr.nlm.nih.gov/condition/biotinidase-deficiency http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1284/ Ramocki et al. The MECP2 Duplication Syndrome. Am J Med Genet A. 2010 May ; 152A(5): 1079–1088. 編譯：陳怡禎 審閱：李妮鍾醫師 2015.06.08 2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿 以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁 |
