首頁 | 訪客留言版 | 特別企劃 | 網站導覽   English
分類代碼: 0504
疾病類別: 05
疾病名稱: 阿拉吉歐症候群  ( Alagille Syndrome )
現階段政府公告之罕見疾病:
是否已發行該疾病之宣導單張:
ICD-9-CM診斷代碼:759.89
ICD-10-CM診斷代碼:Q44.7

病因學:
  阿拉吉歐症候群是一種體染色體基因異常的疾病,通常會藉由肝臟內膽管的數目減少來判定;臨床上的五種主要癥狀包括有:膽汁鬱積、先天性心臟血管疾病、骨骼結構異常、眼球角膜異常以及特殊的外觀長相。其中膽汁鬱積是由肝臟內膽管的數目減少、膽管狹窄或畸形而造成的。
  大部分的阿拉吉歐症候群是由於人類第20號染色體上一個叫做JAG1的基因突變所造成。JAG1是一個存在於細胞表面的蛋白,會與NOTCH1受體結合,影響Notch的訊息傳遞,以調控胚胎的發育,進而影響器官的形成,如肝臟、心臟、腎臟、臉部外觀、骨骼以及眼睛。因此JAG1基因單套缺失(haploinsufficiency)或突變會造成Notch訊息傳遞的障礙,而導致阿拉吉歐症候群;還有少部分的患者是因NOTCH2基因突變而致病。


遺傳模式:
  阿拉吉歐症候群是一種體染色體顯性遺傳疾病。約有30-50%的患者是因遺傳而產生突變,而50-70%的患者則是因自身產生的新突變。產生自身新突變的患者父母,若是有生殖細胞鑲嵌型的可能,則再生出此疾病患者的風險提高;但若生殖細胞非鑲嵌型,則下一胎的風險與一般人無異。阿拉吉歐症候群患者的後代有一半的機率也會得到阿拉吉歐症候群

發生率:  
  阿拉吉歐症候群的發生率約為1/70000。這很可能是被低估的值,因為有些患者在嬰兒期時不會發生肝臟疾病。

臨床症狀:
  臨床上診斷的標準如下:
可由肝臟組織切片發現膽管數量缺少。雖然膽管缺少是阿拉吉歐症候群最重要也是最常見的一個特徵,但後來也有案例證實阿拉吉歐症的患者的嬰兒時期,也可能沒有出現膽管缺少的情形。整體來說,有膽管缺少的情形的患者約占整體的90%。

除了膽管缺少的情形外,也有可能出現以下臨床表徵:
1. 膽汁鬱積
2. 心臟疾病(如:週邊肺動脈狹窄)
3. 骨骼異常(如:蝴蝶狀脊柱)
4. 眼部疾病(如:後胚胎環posterior embryotoxon)
5. 特殊的外觀長相
6. 腎臟、神經血管以及胰臟的異常

注意:由於患者所表現出來的臨床表徵差異很大,所以阿拉吉歐症候群的診斷會有些困難;但若疑似患者的一等親的親人患有此症,就算此人並不完全符合臨床表徵,但相關的症狀表現都應納入診斷的考量中。
 
診斷:
基因
‧絕大多數的阿拉吉歐症候群的案例與JAG1的突變有關。
‧僅有不到1%的阿拉吉歐症候群案例與NOTCH2的突變有關。

臨床檢測
‧JAG1 : 88%的阿拉吉歐症候群的患者可藉由DNA與mRNA的序列分析檢測到突變。JAG1的突變遍佈在整個基因上,沒有聚集的現象,也沒有所謂的常見突變點。
‧NOTCH2 : 利用基因定序分析,僅有不到1%的患者有NOTCH2的突變。
FISH. 阿拉吉歐症候群的患者大約有7%是由於JAG基因缺失所導致,可藉由免疫螢光雜交法(FISH)檢測出來。

阿拉吉歐症候群做的基因分子檢測整理

 檢測方法  測得的突變  突變發生頻率  檢測的可行性
 定序  JAG1 序列的變化   ~88%  已應用於臨床檢測
 免疫螢光雜交法(FISH)  染色體20p12位點 JAG1基因缺失  ~7%  已應用於臨床檢測
 定序  NOTCH2 序列的變化  <1%  已應用於臨床檢測

阿拉吉歐症候群的確診 
‧在臨床表徵不完全符合但卻懷疑是阿拉吉歐症候群的情形,應做JAG1的基因分子檢測。JAG1基因的序列分析可辨別出超過88%患者的JAG1突變情形,應優先考慮。
‧若基因內沒有測得JAG1的突變,可以進行FISH檢測,觀察是否有JAG1基恩微片段缺失。
除了阿拉吉歐症候群常見的表徵外,若還有生長遲緩或聽力喪失的情形,則就更有可能有染色體缺失而致病。
‧如果藉由FISH分析出JAG1有缺失的情形,可染色體核型檢測,看是否有染色體重新排列(易位或反轉)的情形發生。
‧若在臨床基礎診斷之下強烈的懷疑是患者的話,而JAG1又沒有被檢測出突變或缺失的情形時,應考慮做NOTCH2基因分子檢測。

 

治療:
初期診斷與評估
  要診斷阿拉吉歐症候群,建議進行以下的評估:
‧由腸胃科醫師配合完整的肝功能等檢查,以進行評估
‧完整的心臟評估,包括心臟超音波
‧正面以及側面的胸部X光片,來評估有無蝴蝶狀脊柱
‧眼科檢查,判斷前房是否受到影響
‧腎功能以及超音波檢查(特別是在新生兒階段)
‧發育方面的評估,如果發現有嚴重遲緩的情形,應做更多更進一步的評估
‧生長評估
  症狀治療因為阿拉吉歐症候群影響許多人體器官、系統,所以通常會綜合各科的方式來治療病人。依患者的年齡以及特別情況,可能會從遺傳、腸胃、營養、心臟、眼科、肝臟移植以及幼兒成長等各方面來評估患者狀況。
  搔癢症(Pruritus)被認為是小兒肝臟疾病中最嚴重的一種徵狀。搔癢症以及身體上的黃瘤可有效地以利膽劑(ursodeoxycholic acid)以及其他藥物(cholestyramine, rifampin, naltrexone)治療。在某些案例,部分的外在膽管繞道也證明起了作用。
  對肝臟疾病末期的患者來說,肝臟移植有可大幅提升患者的五年存活率;也可以改善肝功能以及生長情形。但是阿拉吉歐患者進行肝臟移植的成功與否,絕大部分是取決於其他併發的心臟疾病嚴重程度;那些有嚴重心臟異常的患者,將無法接受肝臟移植。
  心臟、腎臟以及血管的異常情形都依標準方法治療。頭部受傷以及神經方面的症狀應積極評估。眼部的異常很少需要侵入性治療。脊椎的異常則不常見。


預防次併發症
  應密切注意血漿中脂溶性維他命濃度、營養攝取以及維他命替代療法,應可促進生長潛能與預防某些生長遲緩的狀況。

追蹤管控
1. 應用生長曲線圖追蹤生長情形,營養的攝取也應視需要調整。
2. 定期做心臟、腸胃以及營養方面的追蹤。
3. 對於任何有症狀的患者都應考慮到血管異常的可能性,積極地施行MRI、核磁共振血管顯影以及其他血管顯影檢查。

注意事項
  有慢性肝臟疾病以及脾臟腫大的患者,活動時建議使用脾臟護具。應避免須接觸的運動;飲食方面應避免酒精的攝取


預後:
  阿拉吉歐症候群的病人整體來說,國外的經驗是7成五的患者可以存活20年以上;其中有8成不需肝臟移植的患者及6成需要肝臟移植的患者可以存活20年以上。視力方面雖然仍會有稍微退化的情形發生,但整體來說預後的狀況不錯。特別要注意的是,視力喪失被認為與顱內高壓有關。 



支持團體 :
財團法人罕見遺傳疾病基金會 
財團法人兒童肝膽疾病防治基金會

參考文獻:
1. Alagille syndrome in Gene Review: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=alagille

2. E Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E, Krantz ID, Spinner NB, Piccoli DA.Hepatology. Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to prognosis. 1999 Mar;29(3):822-9.
3. OMIM: Alagille syndrome: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/118450


2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿


以上資料轉錄自
「罕見遺傳疾病一點通」網頁 ,其他有關此項疾病之介紹,請見本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁