ICD-9-CM診斷代碼：759.89
ICD-10-CM診斷代碼：Q44.7
病因學：
阿拉吉歐症候群是一種體染色體基因異常的疾病，通常會藉由肝臟內膽管的數目減少來判定；臨床上的五種主要癥狀包括有：膽汁鬱積、先天性心臟血管疾病、骨骼結構異常、眼球角膜異常以及特殊的外觀長相。其中膽汁鬱積是由肝臟內膽管的數目減少、膽管狹窄或畸形而造成的。大部分的阿拉吉歐症候群是由於人類第20號染色體上一個叫做JAG1的基因突變所造成。JAG1是一個存在於細胞表面的蛋白，會與NOTCH基因家族受體結合，影響Notch的訊息傳遞，以調控胚胎的發育，進而影響器官的形成，如肝臟、心臟、腎臟、臉部外觀、骨骼以及眼睛。因此JAG1基因單套缺失（haploinsufficiency）或突變會造成Notch訊息傳遞的障礙，而導致阿拉吉歐症候群；還有少部分的患者是因NOTCH2基因突變而致病。
遺傳模式：
阿拉吉歐症候群是一種體染色體顯性遺傳疾病。約有30-50%的患者是因遺傳而產生突變，而50-70%的患者則是因自身產生的新突變。產生自身新突變的患者父母，若是有生殖細胞鑲嵌型的可能，則再生出此疾病患者的風險提高；但若生殖細胞非鑲嵌型，則下一胎的風險與一般人無異。阿拉吉歐症候群患者的後代有一半的機率也會得到阿拉吉歐症候群
發生率：
阿拉吉歐症候群的發生率約為1:30,000-1:50,000。這有可能被低估，因為有些患者在嬰兒期時不會發生肝臟疾病。
臨床症狀：
臨床上診斷的標準如下：
‧可由肝臟組織切片發現膽管數量缺少。雖然膽管缺少是阿拉吉歐症候群最重要也是最常見的一個特徵，但後來也有案例證實阿拉吉歐症的患者的嬰兒時期，也可能沒有出現膽管缺少的情形。整體來說，有膽管缺少的情形的患者約占整體的90%。‧除了膽管缺少的情形外，也有可能出現以下臨床表徵：
1. 膽汁鬱積
2. 心臟疾病(如:週邊肺動脈狹窄)
3. 骨骼異常(如:蝴蝶狀脊柱)
4. 眼部疾病(如:後胚胎環posterior embryotoxon)
5. 特殊的外觀長相
6. 腎臟、神經血管以及胰臟的異常
注意：由於患者所表現出來的臨床表徵差異很大，所以阿拉吉歐症候群的診斷會有些困難；但若疑似患者的一等親的親人患有此症，就算此人並不完全符合臨床表徵，但相關的症狀表現都應納入診斷的考量中。
診斷：
基因
‧絕大多數的阿拉吉歐症候群的案例與JAG1的突變有關。
‧僅有不到1%的阿拉吉歐症候群案例與NOTCH2的突變有關。
臨床檢測
‧JAG1 : 88%的阿拉吉歐症候群的患者可藉由DNA與mRNA的序列分析檢測到突變。JAG1的突變遍佈在整個基因上，沒有聚集的現象，也沒有所謂的常見突變點。
‧NOTCH2 : 利用基因定序分析，僅有不到1%的患者有NOTCH2的突變。
‧FISH. 阿拉吉歐症候群的患者大約有7%是由於JAG基因缺失所導致，可藉由免疫螢光雜交法(FISH)檢測出來。
阿拉吉歐症候群做的基因分子檢測整理
| 檢測方法 |
測得的突變 |
突變發生頻率 |
檢測的可行性 |
| 定序 |
JAG1 序列的變化 |
~88% |
已應用於臨床檢測 |
| 免疫螢光雜交法(FISH) |
染色體20p12位點 JAG1基因缺失 |
~7% |
已應用於臨床檢測 |
| 定序 |
NOTCH2 序列的變化 |
<1% |
已應用於臨床檢測 |
阿拉吉歐症候群的確診
‧在臨床表徵不完全符合但卻懷疑是阿拉吉歐症候群的情形，應做JAG1的基因分子檢測。JAG1基因的序列分析可辨別出超過88%患者的JAG1突變情形，應優先考慮。
‧若基因內沒有測得JAG1的突變，可以進行FISH檢測，觀察是否有JAG1基恩微片段缺失。
除了阿拉吉歐症候群常見的表徵外，若還有生長遲緩或聽力喪失的情形，則就更有可能有染色體缺失而致病。
‧如果藉由FISH分析出JAG1有缺失的情形，可染色體核型檢測，看是否有染色體重新排列(易位或反轉)的情形發生。
‧若在臨床基礎診斷之下強烈的懷疑是患者的話，而JAG1又沒有被檢測出突變或缺失的情形時，應考慮做NOTCH2基因分子檢測。
治療：
初期診斷與評估
1.要診斷阿拉吉歐症候群，建議進行以下的評估：
(1)由腸胃科醫師配合完整的肝功能等檢查，以進行評估
(2)完整的心臟評估，包括心臟超音波
(3)正面以及側面的胸部X光片，來評估有無蝴蝶狀脊柱
(4)眼科檢查，判斷前房是否受到影響
(5)腎功能以及超音波檢查(特別是在新生兒階段)
(6)發育方面的評估，如果發現有嚴重遲緩的情形，應做更多更進一步的評估
(7)生長評估：此症常有身高體重較同齡為低的狀況 醫師會評估器官功能 給予治療及營養建議
2.長期治療: 此症需要長期追蹤，醫師依照病情需要，會安排適當的追蹤頻率，症狀治療因為阿拉吉歐症候群影響許多人體器官、系統，所以通常會綜合各科的方式來治療病人。
依患者的年齡以及特別情況，可能會從遺傳、腸胃、營養、心臟、眼科、肝臟移植以及幼兒成長各方面來評估患者狀況。
慢性肝臟疾病以利膽(ursodeoxycholic acid), 營養治療為主, 搔癢症(Pruritus)被認為是小兒肝臟疾病中最嚴重的一種徵狀。搔癢症以及身體上的黃瘤可有效地以利膽劑(ursodeoxycholic acid)以及其他藥物(cholestyramine, rifampin, naltrexone)治療。研究指出膽汁分流手術(biliary diversion surgery)可以改善搔癢及預後, 近年最新研發的膽汁滯留新型態藥物如maralixibat及odevixibat等，可透過抑制小腸黏膜細胞上負責膽汁回收的蛋白ASBT的方式，減少膽汁回收，以降低肝臟中淤積的膽汁。目前maralixibat已被FDA核可適用於治療阿拉吉歐症候群，可降低搔癢及血清膽汁酸濃度。
對於肝臟疾病末期的患者來說，肝臟移植有可大幅提升患者的五年存活率；也可以改善肝功能以及生長情形。但是阿拉吉歐患者進行肝臟移植的成功與否，也取決於其他器官併發的嚴重度，例如少數有嚴重心臟異常的患者，是肝臟移植的高風險，需要審慎評估。
心臟、腎臟以及血管的異常情形都依標準方法治療。頭部血管疾病以及神經方面的症狀應積極評估。眼部及脊椎的異常很少需要特殊治療。
3.預防次併發症
應密切注意血中脂溶性維他命濃度、營養攝取(例如中鏈脂肪酸) 、以及維他命補充療法，可促進生長與預防生長遲緩。
4.追蹤管控
(1)應用生長曲線圖追蹤生長情形，營養的攝取也應視需要調整。
(2)定期做心臟、腸胃以及營養方面的追蹤。
(3)對於任何有症狀的患者都應考慮到血管異常的可能性，積極地施行MRI、核磁共振血管顯影以及其他血管顯影檢查。
(4)視力方面可能會有稍微退化的情形發生，但整體來說預後的狀況不錯。特別要注意的是，視力喪失被認為與顱內高壓有關。
5.注意事項
有慢性肝臟疾病以及脾臟腫大的患者，活動時建議使用脾臟護具。應避免撞擊的運動；飲食方面應避免酒精的攝取
預後
阿拉吉歐症候群的病人嚴重度及預後差異很大，依照國外的經驗7成五的患者可以存活20年以上。患者若於2歲前黃疸消退，則長期預後較佳; 若持續黃疸，則在兒童期需要換肝的機會增加，由於肝臟移植的進步，肝臟移植後大多病患存活率佳。
支持團體
財團法人罕見遺傳疾病基金會
財團法人兒童肝膽疾病防治基金會
參考文獻
1. Alagille syndrome in Gene Review: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=alagille
2. E Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E, Krantz ID, Spinner NB, Piccoli DA.Hepatology. Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to prognosis. 1999 Mar;29(3):822-9.
3. OMIM: Alagille syndrome: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/118450
4.Kamath BM, Ye W, Goodrich NP, Loomes KM, Romero R, Heubi JE,et al; Childhood Liver Disease Research Network (ChiLDReN). Outcomes of childhood cholestasis in Alagille syndrome: results of a multicenter observational study. Hepatol Commun. 2020;4:387-398.
5.Chiang CM, Jeng YM, Ho MC, Lai MW, Li HY, Chen PL, Lee NC, Wu JF, Chiu YC, Liou BY, Ni YH, Hsu HY, Chang MH, Chen HL. Different clinical and genetic features of Alagille patients with progressive disease versus a jaundice-free course. JGH open (Epub ahead of print) (https://doi.org/10.1002/)
2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿
2022年陳慧玲醫師審閱更新
以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁 ，其他有關此項疾病之介紹，請見本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁
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