| 分類代碼： 0205 |
| 疾病類別： 02 |
| 疾病名稱： 高鳥胺酸血症-高氨血症-高瓜胺酸血症症候群 ( Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrullinuria Syndrome ) |
| 現階段政府公告之罕見疾病： 有 |
| 是否已發行該疾病之宣導單張： 沒有 |
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ICD-9-CM診斷代碼：270.6 ICD-10-CM診斷代碼：E72.4 病因學： 高鳥胺酸血症-高氨血症-高瓜胺酸血症症候群(Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrullinuria Syndrome；簡稱HHH)是一相當少見的先天代謝異常疾病，最早是在1969年提出相關描述；由於常可發現患者血中鳥胺酸及血氨顯著的升高，與尿中的瓜胺酸(homocitrulline)顯著的升高，因而得名。
尿素循環(urea cycle)為一連串移除血氨(ammonia)的路徑，其反應有部份是在粒線體，有部份則是在細胞質裡面進行，以將有毒的物質(血氨)，轉換成比較無毒的物質(尿素)，然後從尿液中排出。若其中任一代謝路徑中的酵素發生缺陷，都會導致血氨的代謝受阻因而升高。
在正常的尿素循環代謝過程中，鳥胺酸經由運輸酶(mitochondrial ornithine transporter ORNT1)的輸送，方以進入粒線體進行代謝。HHH患者由於第13對染色體長臂14位置(13q14)上的SLC25A15基因(Solute Carrier Family25 (Mitochondrial Carrier, Ornithine Transporter) Member 15)突變，使得運輸酶功能缺損，導致鳥胺酸的運送受阻，而造成鳥胺酸的堆積以及血氨的堆積及升高，而瓜胺酸被代謝由尿中大量排出。
發生率： 發生率極低，國際上已有超過100位個案曾被報告出來，在種族上來看，發現被報告中的多數案例為來自加拿大魁北克省的法裔加拿大人(23%)、義大利人(17%)及日本人(13%)。國內亦有此症患者被診斷出來，此症目前已列為我國罕見疾病之一，據估國內發生率應少於萬分之一。 遺傳模式： 此症為體染色體隱性遺傳疾病，表示父母親應各有此一缺陷基因的帶原，其下一代不分性別，每一胎有1/4機率罹患此症。 臨床症狀： 此症臨床表徵及疾病嚴重度相當多樣化，從神經學上的輕微功能不良，到嚴重者可能發生新生兒期至成年期的死亡，而患者接受診斷的年齡也有很大的差異，部分原因可能因為患者之間酵素缺乏的量各有差異，使得臨床表徵及發病年齡也有所不同。患者可能常出現慢性神經病變，例如:發展遲緩及學習障礙、癲癇發作、繼發於高氨血症危象的急性腦病變、反覆的肝功能異常，並可能發現凝血因子VII及X的異常。依其發病年齡可能出現以下表徵： 1.嬰兒期(1個月-1歲大): 占總個案的10% 症狀表現差異很大，包括肌張力減退、嗜睡、生長遲緩、癲癇發作、發展遲緩、肝腫大、肝功能異常及凝血功能異常、高氨血症、餵食困難和反覆嘔吐、運動失調(手舞足蹈貌)。有些病童是在經歷環境壓力（最常見的是感染）或高蛋白食物的攝取後才發病。
2.兒童期 (1歲-12歲): 占總個案的50%
某些早年發病的病童中，步態異常和痙攣是主要發病的症狀。輕度高氨血症及輕度肝功能障礙是診斷時的實驗室特徵。其他臨床症狀包含生長遲緩、構音障礙、智力障礙、學習障礙、注意力不足及過動症、反覆嘔吐、運動失調、癲癇等各種神經症狀。病童可能拒絕食用高蛋白食物，像是魚、肉、牛奶等。在標準治療下，高血氨及肝功能障礙大部分都會改善，但少數個案仍會發生急性肝功能衰竭並需要肝臟移植。
3.青少年及成人期 (12歲以上): 占總個案的50% 此時期的患者學會自我限制蛋白質攝入量，以避免在高蛋白質的飲食後出現不適和嘔吐，對低蛋白飲食的自我堅持使這些人能夠過著相對無症狀的生活。但是當生活出現壓力事件(例如：手術、感染、長時間禁食、懷孕、內出血)、高蛋白飲食、使用某些藥物(valproate, steroids)，可能導致血氨超負荷的不適及高氨血症危象。
高氨血症引發的神經症狀包含嗜睡、精神錯亂及定向力障礙、癲癇、智力障礙、反覆嘔吐、行為異常、小腦症狀（頭暈、失去平衡、協調性差、步態異常）和錐體症狀（無法進行精細運動、肌肉無力、運動失調、反射張力亢進）。
在實驗室的檢驗數值上，可發現患者血中鳥胺酸(Ornithine)數值升高（200~1915 μmol/L (正常值: 30-110 μmol/L），丙胺酸(Alanine)數值可能升高，並可於餐後抽血發現血氨升高，但禁食後或蛋白質限制的飲食後，血氨值則可能正常。
經尿液有機酸(GC/MS)檢查，可發現患者尿中乳清酸(orotic acid)，及鳥胺酸代謝物─高瓜胺酸(Homocitrulline)的數值升高，但在限制性飲食或是嬰兒時期，尿中的瓜胺酸未必會上升。若發現患者血中鳥胺酸數值升高，但血氨值未顯著上升時，可藉眼科檢查發現患者視網膜及脈絡膜出現渦旋狀的萎縮(Gyrate Atrophy)；將可依此與其他尿素循環代謝障礙疾病作一辨別診斷。
目前國內將「串聯式質譜法 (tandem mass spectrometry)」的技術應用於檢測上，可能因此發現患者鳥胺酸數值的異常，若可早期檢測出患者，將能及早期提供治療，預防器官病變的發生。
在疾病確診上，可經皮膚切片，檢測細胞中的酵素活性，或抽血經分子生物技術進行缺陷基因(SLC25A15)的檢測。目前也可透過抽血經次世代基因定序檢測相關的尿素循環代謝異常疾病。
治療及預後： 在治療上，患者需採低蛋白飲食，經醫師及營養師的評估，以依照個別的年齡，以及生長發育情形，訂定合適的飲食原則。此外可依個別的情況，補充氨基酸(Ornithine、Arginine或Citrulline)，以減少高血氨的發生。
當高氨血症危象發生時，需盡快住院並且禁食，使用點滴輸液補充足夠的水分及糖分，並依據血氨數值給予相對的氮移除藥物(例如: Arginine, Benzoate, Phenylacetate)或是進行血液透析。而通常及早接受診斷及治療，患者的預後也愈好，較輕微並飲食控制良好的患者，常可有較佳的生長發育，並能接受常規的教育。 參考資料： 1.Fernandes J, Saudubray J-M, van den Berghe G, Walter JH. (2006) Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment 4th (p.p-284-289). NCBI: OMIM#238970- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=238970 2.eMedicine: http://www.emedicine.com/ped/topic1058.htm 3.Camacho J, Rioseco-Camacho N. Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrullinuria Syndrome. 2012 May 31 [Updated 2020 Feb 13]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK97260/
4.Martinelli D, Diodato D, Ponzi E, et al.. The hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome. Orphanet J Rare Dis 2015;10:29. 10.1186/s13023-015-0242-9
2022年歐宗穎/李妮鍾 醫師審閱更新 以上關於項疾病之介紹，請詳見「罕見遺傳疾病一點通」網頁、此疾病適用之飲食手冊，請詳見本會關於「高血氨症狀」網頁、「罕見疾病叢書之醫療飲食手冊」網頁（1）、（2）、本會繪本「螢火蟲故事島第二季-香水部落的挑戰」 |
