| 分類代碼： 1809 |
| 疾病類別： 18 |
| 疾病名稱： 先天性靜脈畸形骨肥大症候群 ( Klippel-Trenaunay-Weber Syndrome ) |
| 現階段政府公告之罕見疾病： 沒有 |
| 是否已發行該疾病之宣導單張： 有 |
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ICD-9-CM診斷代碼：759.89 ICD-10-CM診斷代碼：Q87.2 病因學： KTWS為一相當罕見的先天血管畸形及合併肢體肥大的疾病。此症最早於1900年由Klippel及Trenaunay首度提出有系統的相關描述，將血管痣(capillary nevus)、早發的靜脈曲張(varicosities)，及發病的肢體將會發生組織及骨頭的肥大等三項特徵，列為初步的診斷依據，而後並以此兩人為疾病定名。1918年，Weber則再將臨床上常見的動靜脈異常(arteriovenous malformations)表徵，列為此症的診斷依據；再合併此病徵，稱為Klippel-Trenaunay-Weber syndrome。
KTW患者常發生表皮的血管畸形、靜脈及淋巴系統的異常，以及因為軟組織及骨頭的增生，導致肢體的肥大(通常為變長及變大)。靜脈畸形的問題，則可能造成從表皮的往外突出物(venous flares)。肢體的肥大通常是由於靜脈血管及淋巴的異常，及軟組織與骨頭的肥大所造成；肥大的情形通常是單側、不對稱且影響到肢體末端(手腳指頭)。多數個案(95%)常侵犯至下肢的末端，此外因血管及淋巴的輸送異常導致病變處的血流變慢，常造成皮膚發生泛紫或發紅的病變。
有些罕見疾病的臨床症狀和KTW症候群雷同，都是肢體肥大合併血管異常增生，這類的疾病統稱limb overgrowth syndrome (肢端過度生長症)。這類疾病包含KTW syndrome、PIK3CA Gene and the-Overgrowth Syndromes (PROS)、megalencephaly-polymicrogyria-polydectyly-hyrocepahlus (MPPH) syndromes、congenital lipomatous overgrowth, vascular anomalies, epidermal naevi and scoliosis/spinal deformities (CLOVES) syndrome、Proteus syndrome等。因此在鑑別診斷時，須注意病患是否合併其他器官的異常，如腦部、指節、皮脂、脊椎等。
確切的致病機轉尚不明確，染色體的平衡轉位(balanced chromosome translocation)，包含t(5;11)(q13.3;p15.1)及t(8;14)(q22.3;q13)，及多餘的環形第18號染色體(extra supernumerary ring chromosome 18)等，都是文獻報導過的狀況。另有研究指出，130名病患中有5人發現是，影響血管增生的VG5Q基因(Angiogenic factor with G pathch and FHA Domains 1; AGGF1)的突變。PIK3CA基因突變造成的PIK3CA-AKT-mTOR axis過度活化引起的組織及血管增生也是造成limb overgrowth syndrome (肢端過度生長症)的病因。安排基因檢測時，除了染色體核型檢驗，limb overgrowth syndrome相關的基因也需考量，包含VG5Q、PIK3CA、RASA1、AKT1等。
發生率： 依文獻，發生率預期為每十萬人二至五人。 遺傳模式： 此症多數個案為無家族史的偶發案例，是因在胎兒發育時期才發生的體細胞突變才致病，因此會有部分細胞正常，部分細胞帶有突變的鑲嵌化現象。也有少數KTWS患者的其他家族成員也有出現症狀，因而提出不完全外顯性(incomplete penetrance))的假設；是指突變基因可能於家族中遺傳，但因發生在組織中變異程度不同而有不等的症狀表現；但這樣的假設尚未被證實。 診斷： 主要在出生住院時評估，根據臨床表徵以及相關的影像學檢查做判斷，之後如果有需要可再轉介做遺傳諮詢。其中，相關的影像學檢查為以下幾項： 1. 雙彩超音波(Color duplex ultrasonography) 可以評估病兆部位的血管狀況，包含低血流型態(slow-flow type)的靜脈/微血管/淋巴組織的發育不良，高血流型態(high-flow type)的動靜脈異常(arteriovenous malformations)。 2. X光攝影術 藉以觀察個案肢體長短不一，及肢體骨頭肥大的問題。 3. 若發生嚴重的腸胃道出血，則須仰賴內視鏡的檢查。 4. 若發生淋巴水腫或肢體大小不一致超過4公分的個案，可使用放射線追蹤物的淋巴攝影。 5. 電腦斷層血管攝影(CTA)、核磁共振(MRA)及核磁共振(MRV)都可以更清楚的辨識各種血管異常病變。 6. 血栓指標(D-dimer)通常都會上升，建議定期追蹤，D-dimer異常上升時須注意栓塞(thromboemobolism)風險。 臨床症狀： 皮膚及血管的病變為先天的異常，但因初期症狀並不明顯，當察覺到病變，並接受就醫的平均年齡為4歲左右。
靜脈曲張及肢體肥大通常不會一開始就發生；肢體肥大的問題可能是多種因素所致，如：淋巴阻塞、靜脈擴張，軟組織與骨頭的肥大。肢體肥大的問題通常影響到肢體末端，而導致腿長不一跟步態的不穩。
靜脈曲張可能導致靜脈的淤血，再來造成疼痛跟出血、血栓性靜脈炎及肺栓塞。此外患者可能因淋巴管的異常，導致容易發生淋巴水腫，及蜂窩性組織炎的感染。血管異常及偏低的血流速，也可能造成患者發生輕至重度的血小板計數偏低。
常見的病徵詳述如下： 1. 皮膚上的血管病變： 患者的皮膚常發生平坦、呈藍紫色的血管瘤病變，而被稱為葡萄酒漬(port-wine stain)的外觀，絕大部分(98%)病患有此特徵。此外低血流及淋巴管異常的問題也會造成藍紫的膚色。 皮膚病變的區域常侷限部分的肢體末端，但有17-21%的個案常擴及一整個，或一整側邊的肢體。病變的情況可能包括：皮膚的色素沉澱、增厚、淋巴水泡(lymphatic vesicles)及靜脈曲張；若靜脈曲張外觀呈紅櫻桃色的話，則又稱為燄狀靜脈曲張(venous flares)。 2. 肢體肥大： 由於肌肉肥大、皮膚增厚及血管組織的增加，可能加上骨頭的過度生長及淋巴水腫的問題，而造成患者的肢體肥大，67%病患有此特徵。多數患童發生在單一下肢(71%)，而5-11%的個案是發生在單一上肢，13-19%則可能上下肢都同時發生。多數(70%)個案肢體的長度會因而增加，而半數(50%)個案的肢體末端會因而變得肥厚。
一般來說，肢體肥大及血管的病變常發生在同側肢體上，但也有很少數的個案是發生在不同側的肢體。靜脈異常的問題若延至生殖器官，也可能造成陰唇或陰囊的外觀肥大。
3. 靜脈異常： 表側靜脈的病變常是沿著腳足往上延伸，至少1/3個案的靜脈病變會遍及整隻腳，部分患者也可能發生深部靜脈的異常。外科手術的探查，通常是不建議的，但一般需經手術才得以了解發生病變的原因。 4.淋巴系統的異常： 可能包括淋巴管與淋巴結的數目減少，約70%的患者會發生。23%的患者會有淋巴水腫(lymphedema)、發生在表皮上的淋巴囊泡(cutaneous lymphatic vesicles)及淋巴液的滲出。19-53%曾發生過血栓靜脈炎(thrombophlebitis)，靜脈血栓的問題將有造成肺栓塞的危險。 多數患者可能常表示疼痛及易疲倦。1/3的患者可能發生胸腔、腹腔及骨盆深部靜脈的擴張，而骨盆血管的擴張可能造成血尿或直腸出血。發生在中樞神經系統；包括：腦幹、小腦或脊椎神經上的血管病變則非常的少見，患者的智力通常正常。在其他的先天異常上，約9-29%的患者會發生骨骼的發育不良。 治療： 對於靜脈/微血管/淋巴畸形的問題，傳統的硬化劑注射治療(conventional sclerotherapy)或泡沫硬化劑注射治療(microfoam sclerotherapy)都有不錯的效果，靜脈腔內雷射治療(endovascular laser ablation)亦可以治療葡萄酒漬。對於治療效果不佳的血管畸形及嚴重的靜脈曲張，可以考慮血管手術的進行。使用壓力襪、肢端抬高以及間歇性氣壓壓缩裝置來改善淋巴水腫和靜脈功能不足。建議適當的好皮膚保養，避免皮膚損傷及感染。雌激素(estrogen)類的避孕藥會提高血栓風險，應避免使用。因懷孕女性的血栓風險提高，應於孕期使用抗凝血劑。預期接受手術時，也應於術前使用低分子量肝素(low molecular weight heparin)避免血栓發生。
定期追蹤肢體長度不對稱，如果長度不對稱大於2公分以上，因顧慮變形及感染的問題，一般建議可進行適度的截肢手術。除手術外，患者宜定期接受醫療團隊的評估，以追蹤病變的程度，以適時的提供矯治。
Rapamycin可以抑制PIK3CA-AKT-mTOR axis的過度活化，因此目前可以用來減緩血管異常的惡化，改善病患的生活品質，服藥下亦須追蹤藥物副作用(如:血脂異常、血球計數異常)。
參考資料： 1. Harold Chen. 2006. Atlas of Genetic Diagnosis and Counseling: Klippel-Trenaunay Syndrome. pp.580-584. 2. Tian, X.-L.; Kadaba, R.; You, S.-A.; Liu, M.; Timur, A. A.; Yang, L.; Chen, Q.; Szafranski, P.; Rao, S.; Wu, L.; Housman, D. E.; DiCorleto, P. E.; Driscoll, D. J.; Borrow, J.; Wang, Q. : Identification of an angiogenic factor that when mutated causes susceptibility to Klippel-Trenaunay syndrome. Nature 427: 640-645, 2004. 3. NCBI: OMIM#149000- http://omim.org/entry/149000 OMIM#608464- http://omim.org/entry/608464 4. Klippel-Trenaunay-Weber Syndrome - StatPearls 5. Harnarayan P, Harnanan D. The Klippel-Trénaunay Syndrome in 2022: Unravelling Its Genetic and Molecular Profile and Its Link to the Limb Overgrowth Syndromes. Vasc Health Risk Manag. 2022 Apr 2;18:201-209. 2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿 2023年歐宗穎/李妮鍾醫師 審閱更新 以上資料轉錄自台大「罕見遺傳疾病一點通」網頁、本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁 |
