財團法人罕見疾病基金會

罕病分類與介紹

分類代碼： 0103

疾病類別： 01

疾病名稱：遺傳性高酪胺酸血症 ( Hereditary Tyrosinemia )

現階段政府公告之罕見疾病：有

是否已發行該疾病之宣導單張：沒有

ICD-9-CM編碼：270.2

ICD-10-CM編碼：E70.21

　　酪胺酸（Tyrosine）是人體一種非必須胺基酸，主要來自於飲食攝入及苯丙胺酸（phenylalanine）代謝。造成血漿中酪胺酸升高的原因可能來自於數種疾病，包括：新生兒的暫時性酪胺酸血症（Transient tyrosinemia of the newborn，TTN）、遺傳性酪胺酸血症第一型（Hereditary tyrosinemia I）、酪胺酸血症第二型（tyrosinemia II；又稱為Richner-Hanhart syndrome）、酪胺酸血症第三型（tyrosinemia III）。新生兒的暫時性酪胺酸血症是由於代謝酪胺酸的酵素尚未成熟所致，多半發生在早產兒身上，會隨著酵素的成熟而獲得改善，不會有後遺症。酪胺酸血症第一型與第二型在臨床上完全不同，第一型的患者主要有肝腎方面的病變；第二型的患者會有腳趾、手掌、腳底過度角質化的情況，也會有智力問題。
　　酪胺酸血症第一型主要是因為延胡索醯乙醯乙酸水解酵素（fumarylacetoacetate hydrolyase, FAH）的缺乏所造成。FAH的缺乏使得酪胺酸的代謝受到阻礙，導致延胡索醯乙醯乙酸（fumarylacetoacetate）的堆積，無法轉變成延胡索酸（fumarate）和乙醯乙酸（acetoacetate）。大量累積的延胡索醯乙醯乙酸轉變成琥珀醯丙酮（succinylacetone；SA），存在於病患的血漿及尿液中。累積的SA造成肝臟傷害；也會抑制omega—aminolevulinic acid（omega—ALA） hydrolase的作用，而導致類似急性紫質症（acute intermittent porphyria）之神經症狀。

遺傳模式：
　　目前已知FAH基因位於人體第15對染色體的長臂上（15q23—q25），屬於自體隱性遺傳。對病患肝細胞的DNA序列進行定序分析顯示，有34個基因突變點與FAH的缺乏有關。酪胺酸血症在美洲與歐洲的發生率為10萬分之1至12萬分之1。加拿大魁北克省及挪威、芬蘭的發生率更高，魁北克最高的發生率為1864分之1，挪威及芬蘭為6萬分之1。

症狀：
　　急性酪胺酸血症：
　　這種情況的嬰兒會有一種進行快速且猛爆性的病程，若不及時治療，患者將會迅速死亡。通常在出生後幾週至6個月大的時候發作，患者常有食慾不振、嘔吐、腹瀉、腹脹及低血糖黃疸及腹水等病徵，身上有類似甘藍菜的味道；並會造成生長遲緩、焦慮不安、發燒及肝腫大的現象，同時會有黑便、吐血、血尿和淤血等溶血的表現，接著會造成腎小管功能失調（renal tubular dysfunction）、次發性佝僂症（rickets）、肝脾腫大等症狀。有些病患會有神經方面的疾病及低張力的現象。這些神經方面的疾病可能伴隨著更嚴重的併發症，例如有時會有類似急性間歇性吡咯紫質沉積症（acute intermittent porphyria）之症狀發生、神經末梢病變所造成的肌肉無力症和高血壓。隨著病情的加劇，黃疸、水腫、腹部積水、嗜睡、昏迷、肝衰竭、甚至死亡等現象都會發生。

　　慢性酪胺酸血症：
　　症狀與急性酪胺酸血症相仿，症狀與發病時間較晚，大多數患者在1歲之後才發病。佝僂症、肝腎障礙、高血壓、神經系統障礙為臨床症狀，通常可能於10歲左右發現肝癌。

診斷：
　　產前檢查：
　　如已知前一胎或父母雙方酪胺酸血症的基因突變點，可抽孕婦的羊水細胞，進行基因突變點的分析。亦可檢測羊水中SA的濃度，看是否過高。
　　採取孕婦的絨毛膜或羊水細胞，加以增殖培養。待收取一定數量的細胞後，測量細胞內FAH的活性，看是否有FAH缺乏的現象。

　　血液檢測：
　　目前最具公信力的酪胺酸血症檢驗法是定量血液、血片或及尿液中的SA及其前趨物的濃度。這個方式雖然敏銳，但仍有少部分病患的SA濃度偏低，此時，就要以檢測培養細胞的FAH活性來作為診斷的輔助。受到基因多變性的影響，一個健康個體的培養細胞也可能出現FAH低活性的現象。同樣地，患者的肝臟檢體也可能因為細胞培養時出現基因回復（reversed）的情形，以致於獲得了高活性FAH的假象。因此，FAH酵素活性檢測法僅能作為診斷時的參考，而不能作為診斷的唯一憑據。

治療：
　　飲食控制：
　　採用低蛋白飲食及搭配無苯丙胺酸和酪胺酸的特殊奶粉，以限制這兩個胺基酸的攝取量，使其量足夠提供身體正常生長所需。藉由飲食控制，因腎小管功能障礙所產生的病徵，幾乎可以完全回復正常。但肝臟的疾病與惡性瘤的產生則無法藉此來獲得治療與預防，因此當肝臟嚴重受損或腫瘤產生時，仍須靠其他如肝臟移植等方式來改善病況。

　　肝臟移植：
　　當移植的肝臟發揮功能，病患的酵素缺失現象就會獲得改善，長久的效果比單純以飲食控制來得好。肝臟移植之後可以正常的飲食，不需要特別限制。不過患者尿液中仍檢測的出SA，認為是腎臟所引起的。肝臟移植後對於腎臟的長時間預後情況仍不清楚。

　　NTBC治療：
　　2—（2—nitro—4-trifluoromethylbenzoyl）—1，3—cyclohexanedione（NTBC）可以阻止ρ—羥基苯丙酮酸（ρ—hydroxyphenylpyruvate）轉變成黑尿酸（homogentisate），減少SA的產生。研究顯示NTBC可以改善臨床症狀及生化上的異常。由於酪胺酸的濃度會因為NTBC的使用而增加，因此，飲食的控制仍是必須的。
　　長時期使用NTBC的相關研究已經被提出討論，特別是NTBC與肝癌發生率間的關聯性，目前尚無定論。愈早使用NTBC，則嚴重的異常就愈不易出現。到目前為止，NTBC尚無任何副作用的報導。

支持性治療：
　　對於急性發病的病患而言，支持性的處理是必要的。病患通常缺乏鉀離子與磷酸鹽，因此，需要適時適量的補充。此外，凝血因子、鈣離子、白蛋白、磷酸鹽、電解質和酸鹼的平衡都需要受到嚴密的監控與矯正。當病患處於急性發作的情況下，酪胺酸與苯丙胺酸的攝取量就必須盡量降低到最少。增加維他命D可用來治療佝僂症；病患如有感染，需要馬上控制感染並加以處理。

參考資料：

　　1)www.meadjohnson.com : Tyrosinemia.
　　2)http://www.meadjohnson.com/ : Hereditary Tyrosinemia.
　　3)http://emedicine.medscape.com/ : Tyrosinemia.
　　4)The Ross Metabolic Formula System Nutrition Support Protocols 3rd Edition. Tyrosinemia Type Ia and Ib.50-65.

罕見疾病基金會醫療服務組鍾尹楨遺傳諮詢員、謝佳君營養師編譯
國泰綜合醫院小兒科黃正宏醫師審稿
2015年委託台大醫院基因醫學部審稿
2021年徐瑞聲/李妮鍾醫師審閱更新

其他有關此項疾病之介紹，請詳見「罕見遺傳疾病一點通」網頁、本會「罕見疾病叢書之醫療飲食手冊」網頁（1）、（2）。另外，國民健康局出版之遺傳性高酪胺酸血症特殊奶粉介紹可參考：
http://www.tfrd.org.tw/tfrd/library_b2/content/category_id/5/id/159