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分類代碼: 1403
疾病類別: 14
疾病名稱: 同合子家族性高膽固醇血症  ( Homozygous Familial Hypercholesterolemia )
現階段政府公告之罕見疾病:
是否已發行該疾病之宣導單張:
ICD-9-CM診斷代碼:272.0
ICD-10-CM診斷代碼:E78.0

病因學:
  
家族性高膽固醇血症(familial hypercholesterolemia)是一罕見的遺傳性疾病,通常會有家族史,患者本身的低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL )膽固醇數值異常超高,若為同合子患者時其低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL )膽固醇數值是正常人4-6倍,通常LDL-C500-1200 mg/dL,甚至超過700 mg/dL,但三酸甘油酯(triglycerides)正常;也易於生命早期罹患嚴重的心血管疾病

  
因膽固醇沉澱而形成的黃色瘤(Xanthomas)經常會在生命早期中出現,局部性的分佈於手肘(elbows)、膝部(knees)以及手指間關節與阿基里氏腱(Achilles tendons)等位置

黃色瘤(Xanthomatosis)
  
意指血脂過高,沈澱於皮膚形成而黃色的結節,依臨床外觀可分發疹性黃色瘤(eruptive xanthomas)常伴三酸甘油酯之升高、結節性黃色瘤(nodular xanthomas)常伴膽固醇之升高、肌腱性黃色瘤(xanthoma tendinosum)以及扁平黃色瘤(plane xanthoma)等。當
黃色瘤發生時常伴隨一些內科疾病產生,如糖尿病甲狀腺機能低下膽道硬化、骨髓瘤及腎病症候群等。

發生率:
  異合子家族性高膽固醇血症發生率為1/200~1/250,而同合子家族性高膽固醇血症發生率則為1/160,000~1/250,000。此症成人患者非常多,特別是有高血壓、糖尿病或過去曾罹患冠狀動脈疾病者,如能早期診斷,早期治療可以減低死亡率或發生心血管疾病的危險性。小孩子常在腳跟、膝、手腕出現黃色瘤才被診斷出來,有時會合併角膜弓或動脈硬化產生。

臨床表徵:
  
血清膽固醇升高,極低密度脂蛋白(Very low-density lipoproteins,VLDL)三酸甘油酯(triglycerides)正常。脂蛋白電泳分析(lipoprotein electrophoresis)(較少進行):用於確認高脂蛋白形式, 如低密度脂蛋白膽固醇。電泳分析透過電流正負極把不同的脂蛋白分列出,然後觀察每種含量多少。高脂蛋白症(hyperlipoproteinemia type II)第二型可藉由此技術被確認。

1.早發性的心血管疾病(Premature cardiovascular disease)如心絞痛(Angina pectoris)等,可能需執行氣球擴張術(PTCA)或是冠狀動脈繞道手術(CAB
G),來治療心臟血管狹窄以改善患者的臨床症狀。

2.心肌梗塞(Myocardial infarction)、短暫的缺血性發作(Transient ischemic attacks, TIA's) 腦血管意外/中風(Cerebrovascular accidents / Strokes)週邊動脈阻塞性疾病(Peripheral artery disease, PAOD)。

3.早熟性動脈粥樣硬化(premature atherosclerosis)的家族史

4.身體上的症狀(不是每位患者都會有症狀):
  肌腱的
黃色瘤(Tendon xanthomas)(肌腱變得濃稠是由於小吞噬細胞的聚集且填滿了膽固醇),黃斑瘤(Xanthelasma)(眼瞼皮膚上略隆起的黃色斑塊,內含脂類物質),角膜老年環(Arcus senilis corneae)(角膜周邊部基質內類脂質沈著),虹膜上有發白的退色點。玲外在
家族性高膽固醇血症的胎兒發現,僅有極少數脂質會聚集在大動脈與與冠狀動脈的血管內膜中。

遺傳模式:
  目前已知與此症相關的基因非常多,最常出現的是LDLR、APOB及PCSK9基因。LDLR基因位於第19號染色體短臂(19p13.2)的位置上,約有6~8成的患者是因LDLR基因變異而致病;1~5的患者是因位於第2號染色體2p24.1的位置上的APOB基因變異而致病;還有一些少數患者是因位於第1號染色體1p2.3位置上的APOB基因變異而致病;還有20~40%的患者致病原因不明。

    當低密度脂蛋白受體基因(LDLR)缺陷時,會使得肝臟無法移除血液中的LDL,以致血中的LDL濃度升高;而其他基因對於維持低密度脂蛋白受體的正常功能非常重要,因此一旦這些相關基因產生變異的話,都可能會造成此症。

  調控LDL受體的基因有很多,如果子女從父母雙方各遺傳到一條LDLR的變異基因,則為「同合子」家族高膽固醇血症,總膽固醇值可超過600,這類患者死亡率極高,需要洗血過濾LDL;如果子女只從父母一方遺傳到LDLR,則為「雜合子」,總膽固值會超過300,必須要從青少年時期接受藥物、飲食控制血脂。

  目前國內 LDL受體基因變異的發生率約為1/500,大約有六成七的家族病患是屬於此種基因變異;至於ApoBPSCK的基因異常發生率約為1/2,500,兩者合佔家族病患的70%左右,其他家族病患的致病基因仍不明。

診斷:
  
根據臨床的變異性與研究技術的方法來評估與追蹤患者動脈粥狀硬化的發展,給予建議與治療。相關基因的缺陷已能用基因檢測來確診,不過需符合以下幾點條件:
1.已找出家族成員中一罹病者的致病缺陷基因
2.動脈粥狀硬化的年輕患者被發現有高膽固醇現象
3.高膽固醇患者被發現有肌腱性黃色瘤(xanthoma tendinosum)

治療預後:
1.飲食控制:生長中的小孩每日卡路里脂肪盡量小於30%。含水解纖維素飲食,水果、蔬菜有益降低血中膽固醇。
2.降血脂藥物:當小孩的LDL-C超過160mg/dl(正常<110 mg/dl)須要小心評估,為了防止心血管疾病危險性,藥物治療是必須的如:bile acid sequestrant 及statins等藥物有效果。同合子的家族性高膽固醇血症常因為基因缺損造成飲食及藥物治療效果不理想時,更進一步新治療有
3.LDL分離術:血液透析方法加速排除LDL,改善皮膚的黃色瘤及心血管病變。不過小孩接受長期LDL分離術會是比較不舒服。
4.肝臟移植:移植正常肝臟組織,分泌酵素發揮排除LDL功能,須終身免疫控制劑服用。
5.未來可能會發展出基因療法。

預防:
  
國內學童體位和營養調查,可以篩檢血中總膽固醇低於170 mg/dl最好,當>240 mg/dl有極高危險性,三酸甘油脂及LDL-C也應定期檢查。也須注意患者是否有其他危險因子,如抽菸、糖尿病和高血壓等風險,須注意自身體重、健康飲食及定期運動。

2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿

以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁,其他有關此項疾病之介紹,請見本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁