藥物從研發到上市，是一條漫長而艱辛的道路，如果科學家是千里馬，也要遇到伯樂，才可能實現理想，造服人群！

撰文／龐中培
重點提要
■罕見遺傳疾病「龐貝氏症」的患者往往在出生後一年內便會夭折，在治療的藥物Myozyme發明之後，配合篩檢，提早使用，可使死亡率大幅下降。
■新藥研發困難重重，往往需要資金與機運，這也讓藥物的上市不如人們所想像的那麼順利。
■孤兒藥因為使用的人數少而得名，其實也有豐厚的利潤，已經有越來越多藥廠投入孤兒藥的研發。

    美國少年馬丁（化名）今年17歲了，健康活潑的他喜好運動，剛認識他的人可能不知道他罹患了一種罕見遺傳疾病「龐貝氏症」（Pompe disease）。這種疾病的患者體內一種負責分解肝醣的酵素缺少了或是活性大減，使得心臟和肌肉細胞中的肝醣持續累積，進而影響到心臟與肌肉的運動功能。帶有這樣遺傳缺陷的新生兒，在數個月大的時候就會出現衰弱無力的症狀，如果沒有適當的藥物治療，往往活不過一歲。
馬丁雖然罹患了龐貝氏症，但是他在胎兒的時候就篩檢出這種疾病，並且接受了當時還處於實驗階段的藥物Myozyme治療。當時任職於美國杜克大學的陳垣崇正在研發這種治療龐貝氏症的藥物，馬丁是當初最先接受實驗性治療的三名患者之一。

幫助孤立無援的病患
    在美國，罹病人數在20萬人以下的疾病稱為「孤兒病」，這是因為人數少，藥廠不願意發展相關的治療藥物，使得病人宛若無所依靠的孤兒，能夠治療孤兒病的藥物就稱為「孤兒藥」。當初陳垣崇在擔任住院醫師的時候，就照顧過龐貝氏症的病人。由於患者一出生時並沒有明顯的症狀，往往要等到三、四個月大，父母發現小寶寶肌肉無力，送到醫院檢查之後才發現罹患這個疾病。不過，就算是提早發現，當時也沒有藥物可以醫療，患者通常在症狀出現後幾個月內便會過世。陳垣崇回想起在醫院看到罹患龐貝氏症的孩子，說道：「一般的嬰兒有病痛，往往會哭鬧、手腳舞動。但是龐貝氏症的患者由於肌肉無力，就算痛苦也只能那樣躺著。」

    如果患者缺乏這種酵素，那麼把這種酵素注射到患者體內，是否能夠醫治呢？陳垣崇抱持著這樣直接的想法，開始進行藥物的研發。首先要取得患者所缺損的酵素基因，放入細胞中大量製造，純化之後注射到患者體內，似乎很簡單直接。他很清楚，過程沒有那麼單純。

    大量生產的藥用蛋白質，以往是把基因送到大腸桿菌之類的原核生物中，讓基因表現後製造蛋白質，治療糖尿病用的胰島素便是以這樣的方式生產的。不過龐貝氏症患者所缺乏的α–葡萄糖??（α-glucosidase）屬於醣蛋白，這類蛋白質製造出來之後，細胞還會加工，在蛋白質上連接一些醣分子，但是只有真核細胞能執行這個加工過程，所以這個基因得送到真核細胞中。一般是送進酵母菌，但是由於酵母菌加上的醣組成和人類的不同，所以最後要送入適當的哺乳動物細胞中並加以篩選，才能大量生產具有療效的蛋白質。

    這個蛋白質藥物生產出來之後，還要能夠送入患者細胞之中，才能發揮效用，但是蛋白質太大了，無法直接通過細胞膜，需要藉由胞噬作用（phagocytosis）才能進入細胞。藥物必須接上特殊的醣分子，使之能夠與細胞上的蛋白質受體結合，啟動細胞膜內凹的程序，把蛋白質藥物吞入細胞中。細胞吞入的東西通常會被消化，畢竟胞噬作用在演化之初的功用之一是攝取與消化食物。因此藥物還要能避免攝入後被分解掉。所以陳垣崇發展出來的藥物，並不是原來的α–葡萄糖??，而是稍微經過修改，商品名為Myozyme。

    陳垣崇把這個基因送到動物細胞中，再篩選能夠大量製造的細胞株。就一般人的眼光來看，新藥上市已經在望，但是他很明白，之前的工作都是在實驗室中就可以完成的。這種藥物要上市供患者使用，最艱難的過程才剛開始。一個藥物要上市，必須通過層層測試，證明這個藥物是安全並且有顯著的療效，這些程序都需要錢，也需要熟悉新藥上市流程的行政團隊。

意外的牽線
    就在Myozyme發展的過程中，出現了商業夥伴。當初陳垣崇在杜克大學擔任住院醫生，是現為和信醫院的院長黃達夫推薦的。當時黃達夫還沒有回來台灣任職，是杜克大學的教授。經由他的引介，台灣中橡公司的董事長辜成允出現在陳垣崇的辦公室。陳垣崇沒有拿出制式的簡報，說明Myozyme的發展潛力與獲利目標，而是取出一張龐貝氏症患者的照片，解釋這種絕症的成因與造成的影響，並且說明自己要做的藥物能挽回小病人的性命，緩解父母的悲愴。會面之後不久，辜成允便決定投資這項藥物的研發。

    中橡原本生產製造輪胎用的原料，事業穩定，但是辜成允思考企業要尋求多樣化發展，之前就在黃達夫的協助下，購買了藥物大廠葛蘭素一座位於英國北部的抗生素製造廠，並且投資成立子公司Synpac負責經營，讓這座本來虧損多年的工廠起死回生，受到英國政府的褒獎，辜成允因此還到倫敦去和女王握手。有了這次成功的經驗，辜成允便想更深入醫療產業，資金的來源，便是之前抗生素藥廠的盈餘。

    製造Myozyme的工廠位於美國波士頓查爾斯河畔，這條河起源於麻州的西南部，蜿蜒著往東北流，最後在波士頓出海。波士頓的著名大學，例如哈佛大學、麻省理工學院等也都位於查爾斯河畔。這座工廠是一棟古色古香的建築，廠內有容量4000公升的生物反應器（bioreactor），培養用來製造Myozyme的中國倉鼠卵巢細胞（Chinese hamster ovary cell, CHO cell），現在這個藥物每年的產值高達7億5000萬美元，但是營收所產生的利潤，並沒有全部納入中橡轉投資的製藥公司Synpac中。

市場持續擴大
    Myozyme從2006年在美國上市以來已經10年了。辜成允說道，從上市迄今，該藥已經為中橡貢獻了超過四億美元的權利金收入，換算下來每年超過新台幣三億元，這創下台灣投資新藥權利金的最高紀錄，雖然說是孤兒藥，但是獲利豐厚。近幾年來，大藥廠看好孤兒藥的潛力，紛紛投入其中，目前研發中的新藥大約有將近四成是孤兒藥。除此之外，也還有數種治療龐貝氏症的新藥物正在研發。因為Myozyme的專利期限是20年，現在只剩下10年的專利期限，其他藥廠都虎視眈眈這個龐貝氏症用藥市場。這真的是以往沒有人理會的孤兒藥嗎？

    面對這個疑問，陳垣崇說道：「其實孤兒藥的市場很大。以前龐貝氏症的患者少，是因為患者不滿一歲就去世了，現在有了Myozyme，只要持續注射，就能夠一直存活下去。可以想見，將來需要使用藥物的患者會越來越多，Myozyme也就不算是孤兒藥了。」Myozyme這樣的藥物，患者往往需要使用一輩子，累計起來時間很長，這是大廠投入孤兒藥的原因。除此之外，美國食品及藥物管理局也為孤兒藥開了方便之門，簡化審查程序、縮短審查時間，這也使得藥廠研發的意願提高。

治療孤兒病，只是個起點
    孤兒藥Myozyme的研發過程中，可以看到堅持不懈的科學家、大膽投入資金的企業家、引人同情的嬰兒、近乎絕望的父母，本身就是曲折動人的故事。好萊塢把這個故事改編成電影「愛的代價」（Extraordinary Measures），由哈里遜福特飾演科學家的角色，布蘭登費雪飾演功成名就但兒女罹患絕症的父親，電影情節脫離原本故事的樣貌甚多，例如布蘭登費雪的兒女罹患的是晚發型的龐貝氏症，也就是在兒童以後才發病的，這部電影的票房也不好，但是陳垣崇並不以為意，他說在美國許多中小學買了DVD當成教學材料，說明孤兒藥以及藥物研發的過程。他也說道，哈里遜福特知道這個故事不會有很好的票房，但是深具意義，因此願意減少酬勞參加演出。

    美國目前有數個由龐貝氏症患者親屬組成的團體，他們經常邀請馬丁出席各項公開活動，說明只要有適當的診斷與治療，龐貝氏症患者一樣可以擁有健康的人生。馬丁也一直與陳垣崇保持聯絡。Myozyme能夠治療龐貝氏症的症狀，為陳垣崇帶來一些快慰。但是患者每個月需要注射藥物兩次，而且醫療費用龐大，雖然有健保給付，卻也是社會上的負擔。

    如果沒有黃達夫的牽線，也沒有辜成允的投資，Myozyme的故事會和現在所看到的一樣嗎？甚至能夠成功嗎？會有其他研究團隊先開發出類似的藥物嗎？這麼多的問號，答案沒有人能知道。但是藥物研發者就是懷抱著這樣的不確定性，在「生死有命」的不確定性中，開創出一條明確的治療之路。

**科學人雜誌連結:http://sa.ylib.com/MagCont.aspx?Unit=featurearticles&id=2965