ICD-9-CM診斷代碼：755.55、756.0
ICD-10-CM診斷代碼：Q87.0

疾病簡介
皮特 -霍普金斯症候群 (Pitt-Hopkins Syndrome, PTHS)由TCF4基因單套缺失導致，無論是帶有致病變或染色體缺失皆可能造成此病症。多數的個案為突發案例，為家中唯一罹患PTHS的患者；個案的手足罹患PTHS的機率低，但高於一般人群。特點是發育嚴重延遲，中度至重度智力殘疾和行為差異，典型的面部特徵，清醒時偶發性通氣過度和/或暫停呼吸。 言語明顯延遲，大多數人非語言，接受性語言通常比表達語言強。 其他常見的發現包括自閉症譜系障礙症狀、睡眠障礙、刻板的手部運動、癲癇發作、便祕和嚴重近視。

發生率
自發性遺傳疾病（並非遺傳至雙親）。於美國人口中，大約有300-3000罹患此疾病。整體的發生率仍未知，男性與女性皆有可能罹患此疾病，並且不侷限於特定種族。

病因學
TCF4的單倍缺失（haploinsufficiency）引起的，TCF4的致病變異（pathogenic variant）或TCF4所在的染色體區域的缺失（18q21.2）

遺傳模式
體染色體顯性遺傳

臨床表徵
患有皮特-霍普金斯症候群（Pitt-Hopkins Syndrome，PTHS）的兒童通常在出生後的第一年出現，並伴有低張力和發育遲緩。 一些嬰兒被描述為安靜和「異常良好」，睡眠過多。

發育遲緩/智力障礙：
．發育遲緩嚴重，智力中度至重度障礙。肌肉張力低下，大動作發展會延遲，平均約4-6歲才學會走路（範圍為27個月-7歲）；一些受影響的人只能在幫助下行走，而其他人則無法獨立的步行。 那些獨立行走的人通常有寬闊、不穩定的步態。 大多數需要有輔具來穩定腳踝。
．所有患有PTHS的人都有明顯的言語延遲，除此之外，過度流口水也很常見。有些人發展了幾個單詞，但在後來的生活中退步了，變得完全使用非語言。 很少有人可以將單詞串成句子。 接受語言通常比表達語言更強，許多患有PTHS的人能夠理解和遵循簡單的命令。有少數人可學會一致的穿衣或上廁所技能。

行為：
．PTHS通常與自閉症（autism spectrum disorder，ASD）症狀有關，其特點是溝通、行為和社會互動受損。許多患有PTHS的人被描述為性格快樂，儘管有人提出，外表微笑的焦慮性格更恰當。 其他人被描述為難以控制的，因為他們出現了與挫折或日常工作意外變化相關的爆發性攻擊行為或大喊大叫。 青春期的開始可能與攻擊性和行為問題的增加有關。
．PTHS患者在新環境下可能會害羞或焦慮，並可能發生自我攻擊。 例行常規的中斷或干擾也與焦慮發作有關。 經PTHS患者家屬描述咬手和撞頭行為經常出現。
．可能會無緣無故地笑。 不到一半的研究顯示兒童睡眠障礙問題，包括入睡困難、通宵睡眠問題和夜驚。
．出現刻板的頭部運動（例如頭部旋轉）和刻板的手部運動（例如拍打、鼓掌、洗滌動作、手對嘴、手指交叉）。
．患有PTHS的人總是對音樂有很深的親和力。 家庭研究顯示，在焦慮或沮喪期間，音樂往往能夠撫慰或安撫他們。 許多人似乎喜歡玩水，並表現出對自來水的迷戀。

顱面：
．窄的前額 (Narrow forehead)
．兩側稀疏的眉毛 (Thin lateral eyebrows)
．寬鼻根及鼻樑、寬扁的鼻頭 (Wide nasal bridge/ridge/tip)
．鼻孔較大 (Flared nasal alae)
．明顯地臉頰 (Full cheeks/prominent midface)
．大嘴、厚且外翻的嘴唇、弓形唇 (Wide mouth/full lips/cupid bow upper lip)
．杯狀耳 (Thickened/overfolded helices)

生長：
出生時的生長通常在正常大小範圍內；約25%病童出生後有生長速度緩慢的情形。26%在新生兒時期有頭圍生長緩慢的狀況，小頭畸形高達60%。

聽力：
10%的PTHS病童會有傳導性聽力受損（Conductive hearing loss）的問題。因PTHS病童常會有語言發展遲緩的問題，因此須留意不是聽力問題而影響了語言發展。

呼吸：
．40%-60%的人在清醒時出現呼吸中斷/暫停情形，伴隨著偶發性過度換氣。 過度換氣通常與焦慮或興奮有關，睡眠期間不存在。 屏住呼吸可能與發紺有關，在極少數情況下與暈厥有關，並且可以單獨因過度換氣發生。
．7%-19%的人出現杵狀指（Finger clubbing）和慢性缺氧。呼吸異常往往在三到七歲之間出現；很少有人在出生時受到影響。呼吸暫停通常與癲癇發作無關。 治療可以減輕症狀的嚴重性和頻率。

神經學：
．40%-50%的PTHS患者報告的癲癇發作型別和嚴重程度各不相同。 根據研究顯示，癲癇的首次發作從嬰兒早期到18歲都有可能。PTHS的呼吸異常常被誤認為是癲癇發作的表現，需要小心鑑別診斷。
．大多數PTHS的癲癇患者都可以被抗癲癇藥物很好地控制——valproic acid，levetiracetam，lamotrigine，和 carbamazepine 是常使用的抗癲癇藥物。
．PTHS病患的腦波圖（EEG）可以是正常也可以是有問題的，也可以隨著時間而變化。
．PTHS病患的核磁共振影像（MRI）可以是正常也可以發現結構異常。常見的異常包括白質異常，如胼胝體發育不良/衰老和顳極白質高強度，以及腦室擴張、後腦窩異常、小海馬和額葉中度發育不良。
．在一些人身上有觀察到自主功能障礙的跡象，包括：高疼痛耐受性（非常常見）、缺乏眼淚、出汗能力受損，體溫失調。

眼睛：
有50%-60%的病童會有近視、斜視和/或散光的問題，且近視可能很嚴重（>6屈光度），通常在兩歲前就須配戴眼鏡。

胃腸道：
早期餵食問題可能會發生，儘管大多數問題會隨著年齡的增長而解決。便祕很常見（75%），可能很嚴重，其次是胃食道逆流(38%)以及打嗝(29%)。 在PTHS的病患身上Hirschsprung病雖然常常會被列入鑑別診斷，但其實很罕見。

肌肉骨骼：
肌肉骨骼問題很常在PTHS的病患身上看到。手腳可能會有些構造上的輕微異常，如纖細錐形手指、小手腳、寬闊指尖、細趾、斷掌、後腳外翻畸形的扁平腳或短跖骨，但多數不會造成
功能上的大問題。 除此之外50%的病患會有拇指發育不全、拇指活動度下降或是拇指遠段彎曲摺痕消失的狀況。
18%的病患被報導有脊椎側彎的情形，通常在青春期時發生。

皮膚：
許多人的指尖和/或腳趾上有多出的肉墊（prominent pads ）。

成人發病特徵：
相對較少有青少年或成年人被報告診斷PTHS；因此，目前還不知道PTHS中可能涉及哪些成人發病的表現，只知幾位成年PTHS病人有嚴重的手顫抖。

治療方式
發展遲緩智力不足因應
此處提供為美國作法，相關建議應符合個國家情況


運動功能障礙
大動作功能障礙
建議進行物理治療以降低併發晚發性骨科疾病(攣縮、脊柱側彎、髖關節脫位)的風險。建議使用耐用的醫療器材，如：輪椅、助行器、洗澡椅、矯正器、嬰兒車；對於肌張力異常的部分(張力亢進、張力障礙)，建議考慮同意相關領域專家進行巴氯芬、肉毒桿菌素(Botox®)、抗巴金森氏症藥物治療或骨科手術。

精細動作功能障礙
建議進行職能治療以適應精細動作技能，如：飲食、梳洗、穿衣、寫字等。

口腔動作功能障礙
對於口腔動作控制不佳、進食受影響的個體，建議由職能治療師或語言治療師進行飲食治療。

遺傳諮詢
1.對於原發病患（Proband）的父母：
．18q21.2號染色體缺失（無論是由於“表面上的平衡”（ "apparently balanced" 的染色體重組，還是更常見的是簡單的缺失）幾乎受新突變（de novo）影響了個案，故父母需進行細胞遺傳學研究。
．原發病患（Proband）的父母通常不會受到影響。
．在少數的受影響個案的父母當中，檢測到體細胞鑲嵌型（somatic mosaicism）。
．可以對父母進行基因檢測，可能會發現原發病患中存在的18q21.2染色體缺失。

2.原發病患（Proband）的兄弟姐妹：對proband兄弟姐妹的風險取決於原發病患父母的遺傳狀況
．如果父母一方沒有發現原發病患中帶有的18q21.2染色體缺失，則由於父母帶有生殖鑲嵌型（germline mosaicism）缺失的可能性，故對於原發病患手足的風險仍略高於普通人群的風險（雖然<1%）。
．如果原發病患的父母帶有18q21.2染色體的缺失（即使在鑲嵌型的狀態下），兄弟姐妹受到類似影響的風險可能高達50%。
．對於原發病患的其他家庭成員，由於PTHS通常新突變的遺傳發生，因此推測對其他家庭成員的罹病風險很低。
．相關遺傳諮詢問題考慮到具有明顯新突變（de novo）致病變異（pathogenic variant）的家庭，當患有體染色體顯性疾病的原發病患父母都沒有在原發病患或疾病的臨床證據中找出變異點時，該變體很可能是新突變（de novo）。 然而，也可以探討非醫學解釋，包括非親生父親或母親（例如，輔助生殖）和未揭露的收養。

3.若有計劃生育：在懷孕前討論產前（prenatal）/植入前遺傳檢測（preimplantation genetic testing），確定遺傳風險是最好的時間；且提供父母遺傳諮詢（包括討論後代的潛在風險和生殖選擇）是合適的。一旦家庭成員中發現了與PTHS相關的基因改變，就有可能對懷孕造成風險，故進行產前檢測和植入前遺傳檢測可能是需要的。

參考資料
1. Sweetser DA, Elsharkawi I, Yonker L, et al. Pitt-Hopkins Syndrome. 2012 Aug 30 [Updated 2018 Apr 12]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK100240/
2. Marcella Zollino et al. Diagnosis and management in Pitt-Hopkins syndrome: First international consensus statement. Clin Genet. 2019 Apr;95(4):462-478.

編撰：莊馥蔓、葉馨
審閱：蔡孟儒醫師、李妮鍾醫師
2022/11/22

以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁