| 分類代碼： 1812 |
| 疾病類別： 18 |
| 疾病名稱： 先天性無虹膜 ( Aniridia ) |
| 現階段政府公告之罕見疾病： 沒有 |
| 是否已發行該疾病之宣導單張： 沒有 |
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ICD-9-CM診斷代碼：743.45 ICD-10-CM診斷代碼：Q13.1 疾病簡介： 先天性虹膜缺損是全部或部分虹膜和視網膜中心凹發育不全所致之病症，會導致視力降低、畏光及眼球震顫，通常發生於嬰兒，常伴隨晚發的白內障、青光眼、角膜異常與視神經結構不發達等問題。先天性虹膜缺損可能獨立發生，症狀單純只有眼睛方面的問題；也可能與WAGR鄰近基因缺失症候群(Wilms tumour-aniridia-genital anomalies-retardation contiguous gene syndrome，綜合有威爾姆氏腫瘤、虹膜缺損、生殖泌尿道畸形和心智發展遲緩等症狀)合併發生。也有少部分患者會有行為問題、發育遲緩和偵測氣味困難。 病因學： 先天性虹膜缺損為PAX6基因失去功能所致，大約7成以上的患者透過基因檢測可發現其PAX6基因失去功能，其中有2/3導因於基因內突變，1/3為染色體重組所致。WAGR症候群患者具有第11對染色體短臂的一段基因缺失，通常這段缺失的基因片段區域會涵蓋WT1及PAX6基因。患者若合併虹膜缺損通常是因為基因缺陷涵蓋PAX6基因所致。 發生率： 先天性虹膜缺損的發生率約在1/40,000到1/100,000之間，目前所知並無種族或性別之差異。 遺傳模式： 大約有2/3個案的遺傳模式為體染色體顯性遺傳，其餘多為偶發，少數零星個案偶發之新突變(推測發生於雙親之一的生殖細胞)也將會以體染色體顯性遺傳模式遺傳到下一代。 單純先天性虹膜缺損 70%單純診斷出先天性虹膜缺損的個案中，雙親中有一位可能亦罹患此症。這些沒有家族史的個案也許導因於新發生的基因突變或基因缺失，由於症狀表現的嚴重程度在家族中每個罹病者間之差別可能很大，症狀也許相當輕微而未被發現，因此已透過基因檢測找到突變點位的患者，應建議其雙親接受相關檢查，以確認是否有潛在的虹膜缺損相關病症。患者手足的罹病風險取決於患者雙親的基因檢測結果：如果雙親之一罹患單純先天性虹膜缺損(帶有突變基因)，則每個孩子罹病的風險是50%；若雙親皆未罹患此症，則患者的兄弟姊妹罹病的風險是很低的；然而，仍需考慮雙親生殖細胞是否有發生鑲嵌型突變的可能性。 WAGR症候群 WT1基因缺失對泌尿生殖系統(特別是男性)的影響是多重的(pleiotropic，基因多效性的影響)，較大片段基因缺失的患者也會出現更多問題，其症狀表現由所缺失的基因決定。由於患者的生殖能力大受影響，大片段WAGR基因缺失通常是偶發的，患者的手足未必會罹病，遺傳到下一代的情況也十分罕見，除非在雙親具有染色體平衡轉位(balanced translocations)的情況下，大片段的基因缺失則可能遺傳。小片段WAGR基因缺失所造成的症狀表現較輕微，偶有遺傳個案，這些零星的具有生育能力的WAGR基因缺失帶因者，其下一代將有50%的機會遺傳到此基因缺失。 臨床表徵： 先天性虹膜缺損可能僅有單純的眼睛異常症狀，其他器官系統並未受到明顯影響；也可能是WAGR(威爾姆氏腫瘤-虹膜缺損-生殖泌尿道畸形-發展遲緩)鄰近基因症候群的症狀之一，罹患WAGR症候群有較高的風險可能發生威爾姆氏腫瘤(兒童腎臟惡性腫瘤)。 中樞神經系統 單純先天性虹膜缺損患者最常見的中樞神經系統功能缺損可能為嗅覺衰退，核磁共振攝影研究顯示出患者於前連合(anterior commissure)、前扣帶皮層(anterior cingulate cortex)、小腦(cerebellum)、顳葉及枕葉(temporal and occipital lobes)、胼胝體(corpus callosum)、松果體(pineal gland) 和嗅球(olfactory bulb) 的異常，但患者的認知功能通常正常，行為障礙和發展遲緩等問題也很罕見。 聽力 由於大腦半球之間的傳遞異常，先天性虹膜缺損患者可能會因中央聽覺系統處理障礙而導致聽力缺損。診斷上需經精細的聽力評估，這對已有視覺障礙的患者(尤其是孩童)來說特別重要。 WAGR症候群 偶發的先天性虹膜缺損需進行基因檢測，以確認是否為帶有PAX6及WT1基因(威爾姆氏腫瘤易感基因)片段的染色體缺失所造成，帶有WT1基因缺失的個案罹患小兒腎母細胞瘤(nephroblastoma，即威爾姆氏腫瘤)的風險將大幅增加(風險高達50%)。典型的WAGR症候群症狀包含威爾姆氏腫瘤、虹膜缺損、泌尿生殖系統異常和智能障礙，但每個患者症狀的表現程度不一，虹膜缺損是其中表現最為一致的症狀。而即使4種典型特徵並未全部出現，或患者並無威爾姆氏腫瘤，一般仍使用「WAGR症候群」或「WAGR缺失」來作為PAX6和WT1基因缺失的診斷。目前臨床發現WAGR症候群引發的威爾姆氏腫瘤似乎多為雙側性，且發生時間較其他的威爾姆氏腫瘤來的早，而腎臟發育異常(包括局部性腎絲球硬化症)亦常見。生殖泌尿系統異常則包含：隱睪(見於60%的男性患者)、尿道下裂和性器混淆(ambiguous genitalia)、子宮異常、卵巢功能不全(沒有濾泡的索狀卵巢)、輸尿管異常及性腺母細胞瘤(gonadoblastoma)。 診斷： 在先天性虹膜缺損的病人中，雖然基因內突變比基因缺失更為常見，但仍建議先進行基因缺失分析，這是由於及早診斷出WAGR缺失在臨床上更為重要；未偵測到基因缺失的個案(包括偶發及有相關家族病史的個案)，則後續應進行基因內PAX6基因突變分析。基因內點突變是由基因外顯子(exons，表現序列)及其相鄰於各外顯子間的接合區域(splice junctions)的直接定序來偵測，小片段的基因缺失則可藉由基因晶片分析(aCGH)或多重連接探針擴增技術(MLPA)來確認，基因檢測步驟建議如下： 1. 針對臨床上初步診斷為先天性虹膜缺損的個案，建議首先運用高解析度基因晶片分析(high-resolution CGH array)，以確認是否有基因缺失。 2. 如果偵測到基因缺失，需再確認缺失的基因序列確切涵蓋的範圍(包含哪些基因)。 3. 若檢測結果發現患者同時具有PAX6和WT1基因缺失，可確診為WAGR；此外，aCGH基因晶片分析也可同時檢測性別，這對於臨床上確認是否因WT1基因缺失導致性器混淆而造成性別的誤判是很重要的。如果患者僅具有PAX6基因缺失，則可診斷為單純先天性虹膜缺損，患者發生威爾姆氏腫瘤的風險和一般人相同。 4. 如果沒有偵測到基因片段的缺失，則利用基因定序分析來檢測PAX6基因的編碼區(coding region)是否有基因內突變。 5. 如果患者的其他親屬有相關症狀，亦須確認他們是否與患者帶有相同的基因突變點位。 6. 如果沒有家族史，雙親亦需抽血檢測其DNA，以確認患者所帶有的基因突變是否為偶發的新突變，並確認雙親是否帶有鑲嵌型突變(parental mosaicism)和基因不完全外顯(partial- or non-penetrance，帶有突變基因卻無症狀)的問題，以排除無法預期的疾病再發情況。 確認患者是否帶有PAX6基因的異常序列改變可確認單純先天性虹膜缺損的診斷，但需注意的是，有時上述之相關基因檢測仍無法找出問題所在，此時則應考慮檢測突變是否發生於基因內含子(introns，插入序列)或調控因子(promoter)。另外，有些病人的突變可能發生在FOXC1、PITX2或PITX3 基因，或其他尚未被確認但與症狀有關之候選基因(candidate genes)，這些基因之突變也可能造成與先天性虹膜缺損相似之症狀。 治療： 一般的檢查對先天性虹膜缺損病童而言通常是最重要的。患者應定期接受常規視力檢查：若有屈光不正(refractive errors，包含近視、遠視、散光)通常需配戴眼鏡矯正；配戴有色或變色鏡片可以降低患者對光的敏感；年紀較大的患者可能因角膜的變化和乾眼而較難配戴隱形眼鏡；兩眼不等視性弱視或斜視性弱視(anisometropic or strabismic amblyopia)可能需接受遮眼治療(Occlusion therapy)；低視能輔具(low-vision aids)和其他輔具如CCTV低視擴視機(closed-circuit television systems)，對有嚴重視障的患者來說是很重要的，醫護人員也應提供患者在教育及社會支持方面的建議與協助。由於先天性虹膜缺損也可能造成聽覺異常，屆學齡的病童建議進行精細的聽力評估。先天性虹膜缺損病童若為WAGR缺失，需長期監控是否有威爾姆氏腫瘤，並定期做腎功能的評估。 威爾姆氏腫瘤的風險 臨床診斷為WAGR或偶發性的先天性虹膜缺損病童，及確認帶有WT1基因缺失的病童，每三個月需定期做腎臟超音波檢查，並需於小兒腫瘤科持續定期追蹤到8歲。隱睪和其他生殖器官發育異常也需定期監控和治療。 視障嚴重程度 藉由視力檢查(嬰幼兒通常不容易評估)、檢查虹膜組織的缺損程度、檢查視網膜中心凹及視神經發育不全的程度，來評估患者未來的視覺功能。此外，也應評估疾病侵及角膜的程度、白內障和青光眼，這些症狀通常是晚發的。如需手術，使用特殊的手術方法或許可避免因角膜輪狀部幹細胞缺損(limbal stem cell insufficiency)所產生的問題。 眼壓及青光眼 如果可以，建議先天性虹膜缺損患者應終身定期監控青光眼，包括每年一次的眼壓測量、視神經盤檢查和視野評估。青光眼最初是以外用藥物治療，若藥物治療沒有效果才考慮手術。手術方式可考慮使用或不使用抗代謝藥物(antimetabolite，如服樂癌注射劑5-fluorouracil或排多癌注射劑mitomycin-C)的小樑網切除術(trabeculectomy)，或引流管手術，或激光療法(cyclodiode laser treatment)。雖然先天性虹膜缺損導致的青光眼在嬰幼兒期相當少見，然一經確診，通常需及早進行手術治療，例如眼前房隅角切開術(goniotomy)、小樑網切開術(trabeculotomy)或使用抗代謝藥物之小樑網切除術。 角膜 角膜的問題臨床上可使用眼用潤滑液(lubricants)、粘液溶解劑(mucolytics)和淚腺淚管阻塞法(lacrimal punctal occlusion)治療，且以不含防腐劑的滴劑治療為佳。角膜手術由於預後較差，通常是在患者出現角膜混濁而造成嚴重視力衰退的情況下才考慮進行。另可考慮全層角膜移植(penetrating keratoplasty)或前部層狀角膜移植(anterior lamellar keratoplasty)，但通常需再以角膜幹細胞移植(limbal stem cell transplantation)、組織移植或幹細胞培養來處理嚴重的角膜輪狀部幹細胞缺損(limbal stem cell deficiency)問題。所幸在傳統角膜手術反覆失敗的情況下，人工角膜手術(keratoprosthesis)雖然困難重重，但仍可為這些因嚴重角膜病變 (keratopathy)所苦的患者帶來恢復部分視力的希望。 水晶體 白內障摘除手術可以大幅改善水晶體混濁程度嚴重之患者的視力，而水晶體囊外摘除術(lens aspiration)、水晶體摘除術(lensectomy)、超音波晶體乳化術(phacoemulsification)等術式之選擇，則依年齡而異。然而，術後視力的改善程度受限於患者是否具有其他虹膜病症，且輕至中度水晶體混濁之患者手術前後較無明顯差異。許多先天性虹膜缺損患者的懸韌帶穩定度不佳，會增加術中併發症的風險，並影響手術方式和人工水晶體植入手術的選擇。植入虹膜型人工水晶體可以減少眩光或患者對光的敏感，但是有較高的機會產生手術併發症。 無虹膜纖維化症候群 (Aniridic fibrosis syndrome) 需及早手術切除纖維化膜狀組織。 參考資料： Hingorani M, Hanson I, van Heyningen V.Aniridia.Eur J Hum Genet. 2012 Oct;20(10):1011-7. doi: 10.1038/ejhg.2012.100. Epub 2012 Jun 13. Review.. 翻譯：王浩君/陳怡禎 2014.05.20 審閱：李妮鍾醫師 2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿 以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁 |
