ICD-9-CM診斷代碼：275.3
ICD-10-CM診斷代碼：E83.39、E83.31
疾病簡介：
低磷酸酯酶症是一種影響骨骼及牙齒發育的遺傳性疾病。人體內骨骼形成的過程需經礦物質化作用(mineralization)，確保骨骼達到足夠的硬度與堅韌程度，並使得牙齒能禁得起執行咀嚼和磨碾的工作。若磷酸酯酶活性過低，會導致礦物質化作用異常，造成骨骼和牙齒形成的過程中某些礦物質(如鈣和磷)異常堆積。
低磷酸酯酶症患者血清及骨質中的鹼性磷酸酶活性相當低，其中最嚴重的類型主要發生於胎兒及新生兒時期。此症使患者骨骼變軟、強度變弱，導致與佝僂症類似之骨骼異常症狀。患者出生時通常四肢短、胸腔輪廓異常、頭骨質地柔軟；襁褓時期可能出現餵食困難、體重過輕、呼吸系統問題及高血鈣等併發症；高血鈣症會導致患孩復發性的嘔吐及腎臟方面問題，而這些併發症有時可能危及生命。
發生於兒童或成人期之低磷酸酯酶症通常症狀較輕微。兒童期發病者的初期特徵通常為乳牙過早脫落，患孩的身高可能較矮，並伴有O型腿(bowed legs)或X型腿(knock knees)、手腕與足踝關節擴大，及頭骨輪廓異常等症狀。成人期發病者會有骨軟化症(osteomalacia)、反覆性的足骨與股骨骨折常導致慢性疼痛，患者可能過早喪失恆齒，且關節疼痛及發炎的風險會提高。
低磷酸酯酶症患者中症狀最輕者僅會發生牙齒型低磷酸酯酶症的症狀，此類型患者通常牙齒發育異常、恆齒過早喪失，但不會出現與其他類型類似的骨骼異常。
疾病發生率：
目前估計全世界每10萬個新生兒中，就有1個可能罹患嚴重型低磷酸酯酶症，輕微型低磷酸酯酶症(如兒童型或成人型)，發生率則可能較高。
世界各地均曾有此症之臨床案例報告，根據統計發現此症於白種人之發生率較高；尤其在加拿大某族群，嚴重型低磷酸酯酶症的發生率更高達1/2,500。
致病機轉：
目前已知位於1p36.12位置的ALPL基因發生突變將導致低磷酸酯酶症。ALPL基因會轉譯出鹼性磷酸酶(Alkaline phosphatase, ALP)，此酵素是一種組織非特異性異構酶(tissue- nonspecific isozyme, TNSALP)，在骨骼及牙齒形成的過程中扮演必要角色。
ALPL基因發生突變會導致鹼性磷酸酶結構異常，而無法有效地參與骨骼礦物質化的過程，鹼性磷酸酶的缺乏將導致數種相關物質在體內異常增加，目前認為無機焦磷酸鹽(inorganic pyrophosphate, PPi)過高是導致患者骨骼礦物質化不良的主因。
ALPL基因突變有些會使鹼性磷酸酶幾乎完全失去活性，引發嚴重型的低磷酸酯酶症；而有些突變點可能只造成鹼性磷酸酶活性降低，並未完全缺乏，因而以較輕微的臨床症狀表現。
遺傳模式：
周產期型及嬰兒型低磷酸酯酶症為體染色體隱性遺傳；而症狀較輕微的類型，如成人型及牙齒型低磷酸酯酶症，則可能為體染色體隱性或顯性遺傳。如果家族中已找出致病基因，則可做為產前診斷的參考依據；若有周產期型及嬰兒型低磷酸酯酶症的再發風險，也可透過產前胎兒超音波診斷。。
早發的嚴重型低磷酸酯酶症為體染色體隱性遺傳，第1對染色體中兩條染色體上的ALPL基因需同時發生突變才會致病。通常患者的父母為疾病帶因者，各帶一個突變的ALPL基因但不會有症狀，其子女有25%的機率會遺傳到兩個突變基因而致病，50%的機率和父母一樣為帶有一個突變基因的帶因者，也有25%的機會兩條第1對染色體上的ALPL基因皆正常。此外，也曾有臨床案例報告描述偶發性突變的個案。
輕微型的低磷酸酯酶症則可能為體染色體隱性或顯性遺傳。若為顯性遺傳，兩條染色體上只要一條具有突變的基因就會致病，大部分的個案均是遺傳自父親或母親，將突變基因遺傳給下一代的機率是50%，目前尚未有偶發性突變的案例。
臨床診斷：
低磷酸酯酶症是在血清及骨質中鹼性磷酸酶活性低的情況下，骨骼和牙齒形成過程中礦物質化發生缺陷所導致的疾病。雖然目前尚未針對低磷酸酯酶症建立常規的診斷標準，但各類型患者都會出現血清鹼性磷酸酶活性低下及具有ALPL基因致病突變。
臨床表現：
低磷酸酯酶症的疾病特徵及症狀表現相當多樣化，從出生到成年都有可能發病，嚴重者可能導致死產(因骨骼礦物質化不全)，症狀較輕者則可能以晚發型表現(通常為下肢病理性骨折)。在臨床上，根據患者的發病年齡及症狀嚴重程度，將低磷酸酯酶症分為至少6種類型：
各類型低磷酸酯酶症可能為體染色體隱性或顯性遺傳，而顯性遺傳模式疾病的臨床表現可能多變，同一家族中每位患者的症狀程度和發病年齡可能不一致(Variable Expressivity)。
表1、各型低磷酸酯酶症臨床特徵統整
| 疾病類型 |
遺傳模式 |
主要特徵 |
牙科特徵 |
診斷方法 |
| 周產期致死型 |
體染色體隱性遺傳 |
骼礦物質化不足、胎兒長骨彎曲合併軟骨骨刺；新生兒可見胸腔狹小、身材矮小、四肢彎曲等，也可能有槤枷胸。肺功能不全、呼吸困難及高血鈣，有時會併發窒息或癲癇。 |
無 |
放射科檢查、胎兒超音波檢查 |
| 周產期良性 |
體染色體隱性或顯性遺傳 |
長骨彎曲、病程症狀較輕微，可能慢慢進展為兒童期或成年期的症狀。 |
± |
胎兒超音波檢查、病程評估診斷 |
| 嬰兒型 |
體染色體隱性遺傳 |
生長遲緩、顱骨軟化、顱縫早閉、藍色鞏膜、脊柱側彎、手腕與足踝變粗、長骨彎曲、韌帶鬆弛、肌肉張力減退、骨骼礦物質化不足、佝僂症串珠、高尿鈣肺功能不全及高血鈣併發症。 |
乳牙過早脫落 |
病程評估診斷、放射科檢查、實驗室生化檢查 |
| 兒童型 |
體染色體隱性或顯性遺傳 |
此型的症狀表現變異很大，可能以低骨質密度或類似佝僂症的症狀表現。可能出現乳牙過早脫落、身材矮小，學步較晚，且步態搖擺。典型症狀為骨痛、關節痛及骨折。顱縫早閉及顱內高血壓是此型患者潛在的併發症。 |
乳牙過早脫落 (門牙) |
病程評估診斷、放射科檢查、實驗室生化檢查 |
| 成人型 |
體染色體隱性或顯性遺傳 |
可能在孩提時出現暫時性佝僂症或乳牙過早脫落，但通常是在中年時才被確診。
主要特徵為恆齒過早脫落及下肢的骨折及軟骨鈣化。隨年齡增長出現軟骨鈣化及骨關節病變。 |
± |
病程評估診斷、放射科檢查、實驗室生化檢查 |
| 齒型 |
體染色體隱性或顯性遺傳 |
牙周齒槽骨喪失、可獨立發生或與前述幾種類型的症狀合併發生。 |
(門牙) 過早脫落、蛀牙 |
病程評估診斷、牙科環口放射線影像檢查 (dental panorex)、實驗室生化檢查 |
*若有嬰兒型的臨床表現，但血清鹼性磷酸酶活性正常者，則歸類為假性低磷酸酯酶症(pseudohypophosphatasia)。
組織學評估：
骨骼組織於生長板處出現與佝僂症類似的異常症狀，蝕骨細胞的膜相關鹼性磷酸酶(membrane-associated ALP)缺乏，但蝕骨細胞與成骨細胞形狀正常。牙科組織學檢查可發現牙骨質減少，減少的程度隨疾病的嚴重程度而異。
放射線學徵候：
不同發病年齡及類型的低磷酸酯酶症患者，其放射科檢查結果可能各異。周產期致死型低磷酸酯酶症患者透過X光檢查結果可清楚評估判斷，但輕微症狀的患者所表現的徵候，通常非特定出現於低磷酸酯酶症，故需配合其他臨床表現、生化實驗檢測及其他放射科檢查結果來進行診斷。
生化檢驗：
* 血清鹼性磷酸酶(ALP)活性低(所有類型的低磷酸酯酶症患者皆有此症狀)：血清ALP活性在患者懷孕期間會暫時升高；罹患肝臟疾病、骨折急性期或手術期間，酵素活性也可能微幅上升，因此在診斷上有時需安排連續追蹤式的檢測。
* 尿液磷脂醯乙醇胺(phosphoethanolamine, PEA)濃度高：低磷酸酯酶症患者第二常見的指標，沒有症狀的低磷酸酯酶症帶因者也可能測得血清ALP活性降低及尿中PEA濃度升高。
* 血清磷酸吡哆醛(pyridoxal 5'-phosphate, PLP)濃度高：維生素B6的生物活性代謝物，可能是低磷酸酯酶症最敏感的偵測指標。
* 血清中鈣、游離鈣、無機磷濃度正常：可藉此和佝僂症做鑑別診斷，但血鈣濃度正常也有可能出現高尿鈣；雖然無機磷濃度通常為正常，但某些患者數值仍有可能升高，因此這個指標對診斷而言變異性太大。
* 血清中維生素D(25-hydroxy and 1,25-dihydroxy, VitD)及副甲狀腺素(nPTH)濃度正常。
分子遺傳檢驗：
ALPL基因基因序列分析約可偵測近95%的患者；另外有一些基因缺失或重複突變的患者，目前還沒有確切的偵測率。如果家族中已找到致病之基因突變，可進行帶因者檢測、產前遺傳診斷或胚胎著床前基因診斷(preimplantation genetic diagnosis, PGD)。
治療與照護診斷評估：
為了進一步了解疾病的嚴重程度(疾病類型)，應進行下列項目之評估檢查：
1. 腎功能評估：檢驗血中尿素氮(Blood urea nitrogen, BUN)及血清肌酸酐(Creatinine)濃度。
2. 檢測血清中鈣、磷、鎂的濃度。
3. 佝僂症狀之評估：檢測血清中25(OH)與1,25(OH)2維生素D濃度，及副甲狀腺素nPTH(parathyroid hormone, N-terminal part)濃度。
4. 患病嬰幼兒應進行肺功能評估，以鑑別周產期致死型或周產期良性低磷酸酯酶症。
5. 嬰兒型低磷酸酯酶症之幼童，應進行顱骨X光檢查，評估是否有顱縫早閉的症狀。
治療：
目前酵素補充療法藥物Strensiq (asfotsa alfa)已於2015在美國上市，是一種針對骨骼作用的人類重組組織非特異性鹼性磷酸酶融合蛋白(human recombinant tissue nonspecific alkaline phosphatase fusion protein, human TSNALP)，用於治療周產期、嬰兒型和兒童型低磷酸酯酶症中。由於Strensiq對骨骼組織有高親合性，因此可以在對全身影響最小的情況下，於骨骼組織發揮其效用。
* 周產期致死型低磷酸酯酶症：使用酵素補充療法、預期性治療(expectant management)及家庭支持，並密切追蹤病情；另以基因檢測輔助確認診斷，說明疾病之再發風險，並可進一步應用於產前診斷。
* 嬰兒型低磷酸酯酶症：此型患孩之死亡率高，有半數患孩可能死於因肋骨礦物質化不全所導致的呼吸衰竭，因此治療上以酵素補充療法、呼吸治療(respiratory support)及針對高血鈣、高尿鈣進行之治療為主，另外補充維生素B6(pyridoxine)可有效治療此症所造成的癲癇。並非每個患者都會發生顱縫早閉，但若有此症可由神經外科對可能的併發症進行監控。
* 全部類型：一歲起定期進行牙科追蹤、使用非類固醇抗發炎藥物治療骨關節炎、股痛及骨軟化症、內固定手術(internal fixation)治療假性骨折及壓力性骨折。
預防性治療：
建議應由熟悉低磷酸酯酶症的專科醫師定期追蹤照護：
* 預防主要症狀：低衝擊性的肢體活動和運動，可增進骨質健康。
* 預防併發症：成年患者應補充鈣質並以維生素D治療，預防副甲狀腺機能亢進(hyperparathyroidism)。
禁忌用藥：
* 雙磷酸鹽類藥物(Bisphosphonates)：由於雙磷酸鹽與無機焦磷酸鹽(PPi)有相似的結構，因此使用這類藥物對低磷酸酯酶症患者而言無疑是火上加油。
* 骨穩注射液(Teriparatide)：此為治療骨質疏鬆之藥物。可能會增加放射線誘發性骨肉瘤(radiation-induced osteosarcoma)的風險，因此為兒童型低磷酸酯酶症患孩之禁忌用藥。
* 過量服用維生素D：有高血鈣情形的患孩若過量服用維生素D，將使高血鈣或高尿鈣的症狀惡化。
參考資料：
1. Genetics Home Reference: ghr.nlm.nih.gov/condition/hypophosphatasia
2. GeneReviews: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1150/
3. ClinicalTrials.gov: www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01203826?term=Hypophosphatasia&rank=3
撰稿：陳怡禎
審閱：李妮鍾醫師 2012.05.11
2015年委託台大醫院基因醫學部 審稿
以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁
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