| 分類代碼： 1206 |
| 疾病類別： 12 |
| 疾病名稱： 陣發性夜間血紅素尿症 ( Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria ) |
| 現階段政府公告之罕見疾病： 有 |
| 是否已發行該疾病之宣導單張： 有 |
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ICD-9-CM診斷代碼：283.2 ICD-10-CM診斷代碼：D59.5 病因學：
陣發性夜間血紅素尿症（簡稱PNH；paroxysmal nocturnal hemoglobinuria）是一種罕見而複雜的血液疾病，民國99年3月19日經衛生署公告為罕見疾病。重要特徵包括：慢性溶血、造血機能異常、血栓等。
患者體內某些造血幹細胞帶有X染色體Xp22.2位置上PIGA基因的突變，造成異常的造血幹細胞增生，促使紅血球不斷增生。不只正常紅血球，有些缺乏CD55和CD59兩種表面蛋白質異常紅血球也會大量複製，這些異常紅血球容易受到補體系統攻擊破裂，引發慢性溶血並反覆發作。
發生率及遺傳模式：
PNH雖罕見，不過世界上許多族群都有相關報告，盛行率約在每一百萬人會有1~5人罹病：發病年齡從6到82歲都有可能，通常在40到50歲間診斷；女性患者似乎比男性多一點點，但我國長庚醫院過去的較大規模報告中則以男性居多。此疾病是體細胞突變後造成，並沒有家族遺傳的傾向。
臨床症狀：
此症最顯著的症狀是患者的尿液在不同時間會有不同顏色，溶血會釋出血紅素，並經腎臟排到尿液中，因此半夜起來小便，尤其是剛睡醒後第一泡尿，會出現異常的紅色、茶色甚至黑色，讓人嚇一大跳！由於溶血現象時好時壞，夜間小便顏色異常一陣子後又會恢復正常，故歐洲醫師19世紀發現此疾病時，將它命名為「陣發性夜間血紅素尿症」。不過目前已證實溶血反應全天都會發生，而非於偶發於夜間，但是過夜的尿液代謝產物會讓尿液顏色大幅改變。
夜間血紅素尿現象雖然很能令人警覺，但其實只有約四分之一的患者曾出現典型血紅素尿。大部分病患最初的症狀，都與溶血或貧血有關，例如腹絞痛、下背痛、頭痛、倦怠感，甚至發燒等，小便顏色未必真的有什麼不對勁。
此外，約有30%的PNH患者還有其他血球（血液細胞）數目的異常，甚至出現相關症狀：白血球偏低時可能容易感染、血小板不足時皮膚上出現紫斑等。這時需懷疑合併其他骨髓造血機能異常，例如PNH再生不良性貧血（aplastic anemia；AA）、PNH骨髓生成不良症候群（myelodysplastic syndrome；MDS）等，應做骨髓檢查。
血管栓塞，特別是靜脈血栓，是一種比較少見但可能相當嚴重的併發症，會增加疾病的危險程度。常影響部位有腹部、皮膚、腦部靜脈，此外也有15-30%患者出現肝臟靜脈栓塞（Budd-Chiari症），故患者需特別注意是否有頭痛、肚子痛、噁心、嘔吐、黃疸、腹部積水、胃或食道靜脈區張出血、肝功能指數異常等現象。台大醫院曾報告過PNH造成罕見的腦部血管炎（Moyamoya症）個案，故當有不明原因或特殊部位的血栓，又合併溶血或其他血球數目異常時，也要將PNH列入考量。
其他症狀如：溶血引起腎功能異常、吞嚥困難或疼痛、勃起障礙等。
診斷：
當醫師懷疑血紅素尿或溶血現象時，會做詳細的問診與身體檢查，看看是否有黃疸、肝臟腫大、脾臟腫大、紫斑等現象。初步的驗血包括全血球記數與分類（CBC/DC）、溶血相關生化與血液檢查（包括乳酸去氫酶）、腎功能檢查、鐵含量、尿液分析等。血中的乳酸去氫酶（LDH）是一種非專一性的指標，通常可作為溶血嚴重程度的重要參考。一旦確實懷疑PNH，需再抽血做「流式細胞儀（flow cytometry）」分析，檢查紅血球、白血球細胞表面是否缺乏CD55和CD59等用來穩定補體系統的蛋白質，並測定異常細胞的比例以判斷疾病嚴重程度。
此外若有血管栓塞症狀，需安排相關腹部或腦部影像檢查。合併血球異常的患者，則應做骨髓檢查搭配細胞染色體檢查，以確實查明病因。
雖然可以利用PIGA基因突變分析來確認診斷，不過在正常人中的造血幹細胞中也常發現PIGA基因變異 。區別方式是PNH患者的造血幹細胞僅會形成一種突變的細胞群；而正常人的造血幹細胞突變通常是多株的(polyclonal)，表示有多種不同突變的細胞群，且突變最開始是發生在分化前的祖細胞中，而非發生在分化後的造血幹細胞才產生突變。由於這種突變的不確定性，因此目前PIGA的基因突變分析結果主要還是供研究使用。
治療：
PNH的治療以症狀處理為主：針對貧血，必要時需輸血，並考慮補充鐵質和葉酸，少數患者可能對雄性激素或皮質類固醇治療有反應；出現靜脈血栓的病人，應考慮接受抗凝血治療。
美國食品藥物管理局（FDA）在民國96年核准上市的新藥eculizumab（商品名Soliris®），能透過抑制C5補體來阻止溶血，有效地減輕症狀、減少輸血、改善生活品質、降低靜脈血栓發生率。在我國需透過醫師事前審查有機會健保給付方式使用。使用前需接種流行性腦膜炎疫苗，以預防因補體下降而增加的感染風險。Ravulizumab是一個long-acting C5 inhibitor，可以治療PNH。
近期有另外一個新藥，Pegcetacoplan 是2021 年 5 月獲得美國FDA批准用於 PNH 一線治療的C3補體抑製劑，並於 2021 年 12 月獲得歐洲藥品管理局批准，用於儘管使用 C5 抑製劑治療 ≥3 個月但仍然貧血的 PNH 患者。相比於Eculizumab，Pegcetacoplan可以同時抑制血管內和血管外的溶血，在臨床試驗方面有更好的效果。
目前，只有異體骨髓或周邊造血幹細胞移植可以完全治好PNH，對於年紀較輕或合併血球數目異常的患者，若有白血球抗原配對相合的兄弟姊妹，值得考慮。不過其風險較高，對大部分症狀不嚴重的病人來說似乎顯得太過危險。
預後：
PNH患者約有四分之一能存活超過25年，主要的危險性來自血管栓塞，以及合併血球下降後的出血和感染。一旦診斷確定，務必要長期規則追蹤，並隨時注意是否有疼痛、血尿、神經症狀等與溶血或栓塞有關的表現，以便儘早對相關併發症作適當的處理。
1. Brodsky RA: How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2009;113:6522-7. 2. Parker C, Omine M, Richards S, et al.: Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005;106:3699-3709. 3. Lin HC, Chen RL, Wang PJ: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria presenting as moyamoya syndrome. Brain Dev 1996;18(2):157-9. 4. Dunn P, Shih LY, Liaw SJ: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: analysis of 40 cases. J Formos Med Assoc. 1991 Sep;90(9):831- 5. https://rarediseases.org/rare-diseases/paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria/ 撰文：劉彥麟、楊永立、顏玎安 2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿 2022年楊永立醫師審閱更新 其他有關此項疾病之介紹，請詳見「罕見遺傳疾病一點通」網頁、本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁 |
