| 分類代碼： 0723 | ||||||||||||
| 疾病類別： 07 | ||||||||||||
| 疾病名稱： 酪胺酸羥化酶缺乏症 ( Tyrosine Hydroxylase Deficiency ) | ||||||||||||
| 現階段政府公告之罕見疾病： 有 | ||||||||||||
| 是否已發行該疾病之宣導單張： 沒有 | ||||||||||||
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ICD-9-CM診斷代碼：270.2 ICD-10-CM診斷代碼：E70.20 病因學： 酪胺酸羥化酶缺乏症為一罕見的代謝異常疾病，是由於將酪胺酸(tyrosine)轉變為L-dopa的酪胺酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase, TH)缺乏所導致；酪胺酸羥化酶為合成多巴胺的重要酵素，此一酵素的缺乏將造成神經傳導物質的傳遞被阻斷，進而造成多巴胺、正腎上腺素、腎上腺素(總稱兒茶酚胺)以及血清張力素(serotonin)在中樞及周邊神經系統的缺乏。 此症的表現差異很大，從症狀最輕微的酪胺酸羥化酶缺乏Dopa-反應型肌張力不全症(TH-deficient dopa-responsive dystonia, DRD)、較為嚴重的TH缺乏型嬰幼兒巴金森氏症(TH-deficient infantile parkinsonism)，及更為嚴重的進行性嬰幼兒腦部病變(TH-deficient progressive infantile encephalopathy)都可能發生。 症狀較輕微者，約在童年時期發病，一開始可能表現單邊或不對稱的四肢肌張力不全、姿勢性顫抖或步伐不協調等症狀，但隨著病程的進展，可能發生典型dopa-反應型肌張力不全性步伐異常(classic dopa-responsive dystonic gait disorder)。個案的活動情形可能在一天之內出現變異，而到了下午或傍晚時表現出更為嚴重的症狀。輕微症狀患者通常對藥物治療是有效的。 症狀中度嚴重者，患孩可能無法走路或是步行非常困難。在試圖走路時，手的姿勢及動作會變的很奇怪，患者也常常會墊腳尖走。可能存在異常的眼睛運動、震顫和言語遲緩。中度症狀的患者對治療反應狀況通常都還不錯，但要有明顯改善還需要數個月的時間。 症狀較嚴重者，通常在嬰兒期早期即出現嚴重的運動發展遲緩、軀幹肌張力低下、四肢僵直及動作減少(hypokinesia)等表徵，眼瞼下垂(Ptosis)及/或眼動危象(oculogyric crises)也時常發生。這些患者治療上較不易，會需要數種藥物配合，但常常會受到藥物副作用的影響而出現過度運動和易怒等現象，且需長期配合治療，但治療成效。 發生率： 此症的發生相當罕見，目前尚無法估算明確發生率，截至2003年，全世界約只有數十個案例被確診，有些個案可能因未接受診斷或被誤診而闕漏於統計之外。此症已列為我國罕見疾病，據估在國內的發生率應低於萬分之一。 遺傳模式： 為體染色體隱性遺傳，若父母為帶因者，表示各帶一條有缺陷基因的染色體，因另一條染色體上的基因表現正常，所以不會發病，但下一代不分男女，每一胎有25%的機率為此症患者、50%的機率是跟父母一樣的帶因者、25%的機率正常。 診斷： 此症在診斷上仍有賴代謝遺傳科醫師，根據患者的臨床表徵進行評估，並配合相關的實驗室檢查以進行診斷。在生化檢驗上，可以腦脊髓液(CSF)進行相關神經傳導物質及蝶翅色質(pterin)濃度的檢驗，此檢驗有助患者本身的疾病診斷，但不視為確認診斷的唯一依據。目前所有已報告之患者，皆可經基因檢測技術，發現到基因突變點，因此基因檢測亦為疾病診斷上的重要依據。 1.生化檢驗 下列經腦脊髓液(CSF)所進行的檢驗項目，可做為疾病診斷上的參考：
*在辨別診斷上，若BP與NP值都較低，則需將因GCH1基因造成的GTP cyclohydrolase (GTPCH)-deficient dopa-responsive dystonia列入考量。 2.基因檢測： 目前已知此症的致病基因，為位於染色體11p15位置上的TH基因，並可藉分子生物技術，以進行缺陷基因的檢測。 （1）基因定序與突變點檢測(Sequence analysis/mutation scanning)： 目前已知的所有個案，皆為因TH基因缺陷的同型合子或混合型雜合子(homozygotes or compound heterozygotes)。多數突變點為單一鹼基的置換(substitutions)，少數亦有因單一鹼基缺失所導致的移碼突變(frameshift)和蛋白質截斷(protein truncation)。另外在6個帶有此症患者的家族研究中(Ribases et al 2007, Verbeek et al 2007)，發現了在TH基因啟動子(TH promoter)上的環形單磷酸腺苷反應單元(cyclic adenosine monophosphate (cAMP) response element)的突變，因此增加此區域的檢測，或可提高此症在基因變異上的檢測率。 （2）基因片段缺失檢測(Deletion analysis)： 此法已可應用於臨床診斷，目前僅有一位案例被報導出來。 臨床表徵： 當臨床上發現個案出現下列任一或是多項症狀或表徵時，即應考慮接受此症的確認及辨別診斷： 1. 嬰幼兒的肌張力低下(hypotonia)或肌張力不全(dystonia)，並伴隨出現動作減少(hypokinesia)與不自主的眼動現象 2. 全身性的肌張力不全(Generalized dystonia) 3. 斜頸(Torticollis) 4. 四肢的肌張力不足(Limb dystonia) 5. 漸進性的肌張力不全性步伐異常(Progressive dystonic gait disorder) 6. 出現不自主的動眼甚或動眼危象(oculogyric crises) 7. 不自主的伸舌頭(tongue thrusting) 8. 眼瞼下垂(Ptosis)、瞳孔縮小(miosis)、眼瞼痙攣(blepharospasm) 9. 下肢肌肉張力增加(Increased lower extremity tone) 10. 膝反射增加及/或大腳趾伸張(Brisk reflexes and/or dystonic extension of the great toe) 11. 一天之內的運動症狀變異；下午或傍晚時的狀況較差，經睡眠可改善。 12. 嬰幼兒或孩童型的巴金森氏症(Infantile or juvenile parkinsonism) 13. 肢端僵直(Rigidity of extremities) 14. 動作減少(Hypokinesia) 15. 姿勢性顫抖(Postural tremor) 16. 運動發展遲緩 17. 軀幹的肌張力低下(Truncal hypotonia) 18. 自主性症狀包括：體溫低下、胃腸蠕動減弱、低血糖、大量出汗。 治療： 藥物治療 對於症狀較輕微的病患，多數可以藥物Levodopa改善其運動功能。剛開始給予低劑量的Levodopa和適量的carbidopa，將有助於減少運動機能退化的發生，在使用劑量上則須謹慎評估。對於出現腦病變和巴金森病症等症狀較為嚴重患者，Levodopa的立即效果可能比較難被觀察到，且過動的症狀也會受劑量影響，然而較長時間的治療仍可以改善症狀，並能讓運動發展隨時間進步。而因Levodopa劑量高峰(peak-dose)所引起的副作用，如腸胃道逆流、嘔吐、或顯著的食慾減退導致生長遲緩，於調整至適當劑量後將可改善。在長期追蹤及治療上，患者於嬰幼兒時期宜每四至六個月，接受神經學等相關檢查，並可藉以作為藥物使用劑量上的評估資料。 應避免的狀況或藥物： Reglan及其他相關的抗多巴胺類的藥物。 高危險群篩檢： 由於此症為體染色體隱性遺傳，病患的兄弟姐妹若發生肌張力低下或運動不協調等問題，亦應接受相關評估檢查，以排除罹病的可能。 參考資料： 1. http://www.pndassociation.org/diseases/th.html 2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1437/ 2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿 |
