回首頁 | 訪客留言版 | 特別企劃 | 網站導覽  English
   
分類代碼: 1412
疾病類別: 14
疾病名稱: 永久性新生兒糖尿病  ( Permanent Neonatal Diabetes Mellitus )
現階段政府公告之罕見疾病:
是否已發行該疾病之宣導單張: 沒有
ICD-9-CM診斷代碼:775.1
ICD-10-CM診斷代碼:P70.2

疾病簡介
永久性新生兒糖尿病(Permanent neonatal diabetes mellitus)是指初次發病時間為出生後的六個月內,並且會持續終生之糖尿病。此型糖尿病主要是由於缺乏胰島素而造成高血糖。永久性新生兒糖尿病的患者在出生前會有生長遲滯的現象(intrauterine growth retardation,子宮內生長遲滯)。出生後會經歷高血糖,脫水及生長不良(failure to thrive)。

在某些個案,患者也會出現神經方面的症狀,例如發展遲緩或是癲癇。若合併發展遲緩,癲癇以及新生兒糖尿病這些症狀,則稱為DEND症候群(developmental delay, epilepsy, and neonatal diabetes )。若沒有癲癇產生,但有輕微發展遲緩合併新生兒糖尿病症狀的患者,則屬於中間型DEND症候群。

少數新生兒糖尿病患者的胰臟發育不完全,由於胰臟負責製造消化酵素以及胰島素等其他賀爾蒙,此類患者也會出現消化不良的問題,例如脂肪便以及無法吸收脂溶性維生素。

發生率
大約每40萬就有一個嬰兒在出生後幾個月內被診斷為糖尿病。然而,約有一半的嬰兒可能是暫時性的,並在18個月大的時候症狀會改善。若是一歲半糖尿病仍未緩解,則被認為患有永久性新生兒糖尿病。

病因學
永久性新生兒糖尿病可能導因於多種不同的基因突變。大約有30%的患者在KCNJ11基因出現突變;約有20%患者在ABCC8基因出現突變。這些基因主要與合成ATP敏感性鉀離子通道的蛋白質有關。每一個K-ATP離子通道均由八個次單位蛋白質所形成,其中四個次單位由KCNJ11基因所製造,其餘四個次單位由ABCC8基因所製造。

K-ATP離子通道是位於負責分泌胰島素的胰臟β細胞的穿膜蛋白。這些通道會根據血液中葡萄糖的濃度來調整開啟或關閉。血中葡萄糖濃度升高造成這些離子通道的關閉,進而啟動胰臟的β細胞分泌胰島素進入至血液中而調控血液中葡萄糖的濃度。

KCNJ11基因或ABCC8基因突變造成K-ATP離子通道無法關閉,因而即使在高血糖時,胰臟β細胞仍然無法分泌足夠的胰島素,導致永久性新生兒糖尿病的產生

而大約有20%的患者具有與製造胰島素有關的INS基因突變有關。胰島素由INS基因轉譯出來,稱為前胰島素(proinsulin)的前驅物所製造而成;前胰島素為一長鏈胺基酸之結構,會被切成A鏈與B鏈,再經由雙硫鍵連結而形成胰島素。INS基因的突變會造成前胰島素不正常剪切或是影響A鏈與B鏈的結合,導致血糖控制出現問題。

另外有三個因子與胰島素分泌的調控有關: Glucokinase(GCK)、PDX-1(亦稱為IPF-1)、以及HNF1b。當其以異型合子狀態存在時,分別會造成單基因型糖尿病:MODY2、MODY4及MODY5;而以同型合子存在時,會導致永久性新生兒糖尿病。

遺傳模式
永久性新生兒糖尿病存在不同的遺傳模式。突變發生在KCNJ11基因或是INS基因時,是以體染色體顯性遺傳,表示若雙親其中一位患有此症,其子代則有50%再發率;雙親若皆為正常,下一胎再發率的可能性是微乎其微。然而在這些患者當中,大多數是來自於新突變的產生並且家中並沒有永久性新生兒糖尿病家族史。少數患者才是遺傳自帶有突變的之一雙親。

當永久性新生兒糖尿病的基因突變發生在ABCC8基因時,則可以為體染色體顯性或是體染色體隱性的遺傳模式。在體染色體隱性遺傳中,如果父母是帶因者,表示各帶一條有缺陷基因的染色體,因另一條染色體上的基因表現正常,所以不會發病,但下一代不分男女性別,每一胎有25%的機率成為此症患者,50%的機率是跟父母一樣的帶因者,25%的機率正常。

由其他基因突變造成的先天性新生兒糖尿病多為體染色體隱性遺傳模式,但此類患者比例較低。

 缺陷基因  遺傳模式  患者突變分佈(%)
 KCJ11  體染色體顯性遺傳,但多數為新突變  30
 INS  體染色體顯性遺傳,約有7成為新突變;亦有隱性遺傳的案例  20
 ABCC8  體染色體顯性或隱性遺傳, 顯性遺傳約佔全部病患12%左右  19
 GCK  體染色體隱性遺傳  4
 PDX1  體染色體隱性遺傳  1
 其他基因  有許多未知突變,可能是非編碼區突變所造成,多數為體染色體隱性遺傳  20-30

臨床表徵
患有新生兒糖尿病的嬰兒在幾天至幾週大的時候會有子宮內生長遲滯的狀況,反映了胰島素在胎兒時期的缺乏以及對於胎兒成長的重要性。大部分的新生兒會早產。由於高血糖會造成滲透性利尿(osmotic diuresis)嬰兒因脫水,即使成長不良仍對母乳或配方奶有過度需求。若延遲診斷可能會導致嚴重脫水以及危及生命的糖尿病酮酸中毒。

有些暫時性新生兒糖尿病第一型(transient neonatal diabetes mellitus type 1,TNDM1)嬰兒會合併先天性異常例如巨舌症(macroglossia)以及臍帶疝氣,易令人聯想Beckwith-Wiedemann氏症候群(Beckwith Wiedemann syndrome)。這類嬰兒也可能有臉部畸形以及泌尿道系統的異常,例如水腎以及膀胱輸尿管逆流(vesicoureteral reflux)、多樣的心臟異常、甲狀腺功能低下以及手與手指的異常。
嚴重的KCNJ11基因的突變會造成DEND 症候群,主要表徵是有粗糙的面部外觀合併癲癇以及發展遲緩的表現。

診斷方式
當新生兒在胎內或是出生時呈現子宮內生長遲滯時,即便強而有力的吸吮、適當的餵食量、仍合併有多尿及成長不良時,必須考慮是否患有新生兒糖尿病。雙親或是手足患有糖尿病則暗示著可能為基因突變所造成;但大部分的患者都是由於新突變的發生。

診斷的建立必須確認有高血糖及高尿糖的產生。出生後一星期內的新生兒糖尿病,若合併巨舌症(macroglossia)及臍疝氣(umbilical hernia)為暫時性新生兒糖尿病第一型,與染色體6q24上的印痕基因的不同表現有關。較晚發病的新生兒糖尿病應考慮KATP 離子通道的缺陷,與KCNJ11、ABCC8和INS基因有關。以分子檢驗方式(如基因缺失∕重複分析、基因定序和序列變異分析)分析是否有帶有致病性的基因變異,用以協助決定治療方式。

治療方式
1. 症狀治療
在確立診斷後必須馬上開始補充體液以及靜脈胰島素注射。當嬰兒的症狀較穩定並且可以被餵食時,可施打皮下胰島素注射的治療。帶有ABCC8和KCNJ11基因致病性變異的孩童,可以口服藥Sulfonylureas治療;其餘患者都必須長期使用胰島素。需要提供足夠熱量使穩定成長。若胰臟的外分泌功能有缺陷,則可再行胰臟酵素取代治療。

2. 預防併發症
積極治療及血糖濃度監測可以避免急性併發症發生,例如糖尿病酮酸中毒(diabetic ketoacidosis)和低血糖,並可以減少長期糖尿病造成的併發症。

3. 監測
終生監測血糖濃度,定期追蹤生長與發展評估。十歲以後,需要每年定期篩檢慢性糖尿病造成的併發症,包含:尿液中的微白蛋白尿(microalbuminuria) 濃度以及眼科追蹤檢查是否有視網膜病變產生。

參考文獻
1. Anonymous. (2016, November 15). Permanent neonatal diabetes mellitus [Genetics Home Reference]. 
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/permanent-neonatal-diabetes-mellitus#genes
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C1833104/
2. De León, D. D. and Stanley, C. A. (2016). GeneReview. 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1447/
3. Sperling, M. A. (2014). Pediatric endocrinology [Fourth edition].

翻譯:劉喆瑩 

審閱:李妮鍾醫師、童怡靖醫師 105.12.05.

以上資料來源:「罕見遺傳疾病一點通」網頁