| 分類代碼： 1812 |
| 疾病類別： 18 |
| 疾病名稱： 先天性無虹膜 ( Aniridia ) |
| 現階段政府公告之罕見疾病： 沒有 |
| 是否已發行該疾病之宣導單張： 沒有 |
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ICD-9-CM診斷代碼：743.45 ICD-10-CM診斷代碼：Q13.1 疾病簡介： 先天性無虹膜症是一種先天性眼疾，其主要特徵是虹膜發育不全或完全缺失，發生率約為1.8/100,000，並沒有顯著的種族或性別差異。虹膜是眼睛中控制光線進入的部分，先無虹膜症患者因為缺乏或部分缺少虹膜，會導致對光線的調節能力受到嚴重影響，從而產生光敏感（畏光）和視力模糊等問題。除此之外，先天性無虹膜症通常伴隨著或續發其他的眼部異常，包括視網膜黃斑部和視神經的發育異常、眼球震顫、白內障、青光眼、角膜混濁等，而導致視力損害。 無虹膜症可能單獨出現，也可能與其他系統性疾病有關聯。例如，它可能是WAGR症候群的一部分，這是一種結合了威爾姆氏腫瘤、先天性無虹膜症 (Aniridia)、生殖器發育不全 (Genitourinary anomalies)和智力障礙 (Mental retardation) 的疾病。還有少數先天性無虹膜症患者可能會表現出Gillespie症候群的特徵，這是一種罕見的症候群，包含了先天性無虹膜症 (Aniridia)、智力障礙 (Intellectual disability)和小腦共濟失調 (Cerebellar ataxia)的症狀。
遺傳模式與PAX6基因： 無虹膜症有2/3的病例為體染色體顯性遺傳，主要由位於染色體11p13上的PAX6基因的突變引起，有1/3則是散發性病例，為PAX6基因的自發性缺失(de novo deletion)，沒有家族病史。缺失的範圍若較大，影響到鄰近的WT1基因，就會產生WAGR症候群。PAX6基因，是一個生物演化中被高度保留的基因，編碼一種轉錄調節蛋白。它在胚胎時期眼睛發育的早期就表現出來，調控細胞的增殖、分化和遷移，對於眼睛的正常發育至關重要。它的調控標的包含PAX6本身以及其他發育調節因子、細胞粘附分子和結構蛋白（如晶狀體晶體蛋白和角膜角蛋白）的基因。PAX6蛋白的表達在成年人的視網膜、晶狀體和角膜中也持續存在。一般認為PAX6基因的功能異常影響了在妊娠第12至第14週之間視泡緣 (optic vesicle rim)神經外胚層的發育，因此無虹膜症與其他神經外胚層的缺陷有關聯性：例如黃斑部發育異常以及虹膜肌肉組織的缺失。目前已經鑑定出300種PAX6突變；其中286種與先天性眼部畸形有關，257種突變導致無虹膜症，另外29種則引起相關的眼部異常，如彼得氏異常 (Peter’s anomaly)、黃斑部發育不全和視神經異常。 臨床表徵： 無虹膜症是一種會威脅視力的疾病，會影響角膜、虹膜、眼內壓、水晶體、黃斑部和視神經。無虹膜症的患者通常表現出不同程度的虹膜發育不全 (iris aplasia/hypoplasia)和黃斑部發育不全 (foveal hypoplasia)，這會導致眼球震顫和視力減退（通常最佳矯正視力為20/100至20/200）。大多數無虹膜症的病例在出生時因明顯的虹膜或瞳孔異常而被診斷，或在嬰兒期因眼球震顫而確診（通常在六週大時明顯表現）。隨著病情發展，可能出現其他威脅視力的併發症，如白內障、青光眼和角膜混濁。 無虹膜症常伴隨先天性白內障（尤其是前極性水晶體混濁）。這種水晶體混濁通常不嚴重，很少需要在嬰兒期就進行白內障摘除手術，然而50%至85%的患者中，其白內障最終還是會惡化到顯著影響視力的程度而需要手術，通常發生在20歲之前。
無虹膜症也常見眼壓升高導致青光眼。少數無虹膜症的患者可能在嬰兒期就發生眼壓顯著上升而出現先天性青光眼的表徵，包括牛眼症 (buphthalmos)，但大多數是在兒童晚期或成年期才發展出眼壓上升的問題。
無虹膜症相關的角膜病變是一種晚期且進行性的表現。主要由於角膜邊緣的輪部幹細胞缺乏 (limbal stem cell deficiency)所引起，但也與其他因素有關，例如MMP-9(matrix metalloproteinase – 9)缺乏，此蛋白也是由PAX6所調控，MMP-9缺乏會導致纖維蛋白積聚和發炎細胞浸潤，因此導致角膜受損。無虹膜症患者的角膜病變會在10歲左右出現，表現為角膜周邊的增厚和血管化，這些變化逐漸擴展至中央角膜，最終導致整個角膜的血管化和混濁化。
由於PAX6基因在胚胎期除了眼睛，在神經管(neural tube)、嗅覺芽 (olfactory bud)和胰臟組織也都有所表現，可能會影響相關的發育。因此無虹膜症的患者可能會出現嗅覺減退，為最常見眼睛之外的中樞神經系統表現，也可能有認知、行為問題或發展遲緩的現象。此外，先天性虹膜缺損患者可能會因中央聽覺系統處理障礙而導致聽力缺損。診斷上需經精細的聽力評估，這對已有視覺障礙的患者(尤其是孩童)來說特別重要。
在家族性無虹膜症中，由於僅是PAX6基因本身的突變遺傳，發生Wilms腫瘤的機率非常低。但在散發性無虹膜症的兒童中，則必須進行相關基因檢查，以確定是否由同時影響到PAX6和WT1基因的染色體缺失或重組所引起。WT1基因本身是威爾姆氏腫瘤及兒童腎母細胞瘤的易感基因，是否受到影響對於患者臨床上的追蹤與治療很重要。經典的WAGR症候群包括威爾姆氏腫瘤、無虹膜症、泌尿生殖系統異常和智力發展遲緩，但表型變異性很大，其中無虹膜症的表現通常是最明顯且一致的。
診斷： 基因檢查是主要確定診斷的方式。在先天性虹膜缺損的病人中，雖然基因內突變比基因缺失更為常見，但仍建議先進行基因缺失分析，這是由於及早診斷出WAGR缺失在臨床上更為重要；未偵測到基因缺失的個案(包括偶發及有相關家族病史的個案)，則後續應進行基因內PAX6基因突變分析。基因內點突變是由基因外顯子(exons，表現序列)及其相鄰於各外顯子間的接合區域(splice junctions)的直接定序來偵測，小片段的基因缺失則可藉由基因晶片分析(aCGH)或多重連接探針擴增技術(MLPA)來確認，基因檢測步驟建議如下： 1. 針對臨床上初步診斷為先天性虹膜缺損的個案，建議首先運用高解析度基因晶片分析(high-resolution CGH array)，以確認是否有基因缺失。
2. 如果偵測到基因缺失，需再確認缺失的基因序列確切涵蓋的範圍(包含哪些基因)。
3. 若檢測結果發現患者同時具有PAX6和WT1基因缺失，可確診為WAGR；此外，aCGH基因晶片分析也可同時檢測性別，這對於臨床上確認是否因WT1基因缺失導致性器混淆而造成性別的誤判是很重要的。如果患者僅具有PAX6基因缺失，則可診斷為單純先天性虹膜缺損，患者發生威爾姆氏腫瘤的風險和一般人相同。
4. 如果沒有偵測到基因片段的缺失，則利用基因定序分析來檢測PAX6基因的編碼區(coding region)是否有基因內突變。
5. 如果患者的其他親屬有相關症狀，亦須確認他們是否與患者帶有相同的基因突變點位。
6. 如果沒有家族史，雙親亦需抽血檢測其DNA，以確認患者所帶有的基因突變是否為偶發的新突變，並確認雙親是否帶有鑲嵌型突變(parental mosaicism)和基因不完全外顯(partial- or non-penetrance，帶有突變基因卻無症狀)的問題，以排除無法預期的疾病再發情況。
確認患者是否帶有PAX6基因的異常序列改變可確認單純先天性虹膜缺損的診斷，但需注意的是，有時上述之相關基因檢測仍無法找出問題所在，此時則應考慮檢測突變是否發生於基因內含子(introns，插入序列)或調控因子(promoter)。另外，有些病人的突變可能發生在FOXC1、PITX2或PITX3 基因，或其他尚未被確認但與症狀有關之候選基因(candidate genes)，這些基因之突變也可能造成與先天性虹膜缺損相似之症狀。
治療與追蹤監測： 患者應接受詳細的眼科檢查，除了檢查虹膜組織的缺損程度及檢查視網膜黃斑部中心凹及視神經發育不全的程度，來評估患者的視覺功能外，幼兒期的屈光不正(refractive errors，包含近視、遠視、散光)矯正和弱視的治療是必要的。配戴有色或變色鏡片可以降低患者對光的敏感。由於先天性虹膜缺損也可能造成聽覺異常，屆學齡的病童建議進行精細的聽力評估。若為WAGR症候群，需長期監控是否有威爾姆氏腫瘤，並定期做腎功能的評估。 威爾姆氏腫瘤的風險：
臨床診斷為WAGR或偶發性的無虹膜症病童，及確認帶有WT1基因缺失的病童，每三個月需定期做腎臟超音波檢查，並需於小兒腫瘤科持續定期追蹤到8歲。隱睪和其他生殖器官發育異常也需定期監控和治療。
青光眼：
無虹膜症患者應終身定期監控青光眼，包括每年一次的眼壓測量、視神經盤檢查和視野評估。青光眼最初是以眼用藥物治療，若藥物治療沒有效果才考慮手術。手術方式可考慮使用或不使用抗代謝藥物(antimetabolite，如服樂癌注射劑5-fluorouracil或排多癌注射劑mitomycin-C)的小樑切除術(trabeculectomy)，或引流管手術，或睫狀體雷射療法(cyclophotocoagulation)。雖然無虹膜症伴隨幼兒期的先天性青光眼少見，然一經確診，通常需及早進行手術治療，例如眼前房隅角切開術(goniotomy)及小樑網切開術(trabeculotomy)或使用抗代謝藥物之小樑切除術 (trabeculectomy)。
角膜：
角膜的問題臨床上可使用眼用潤滑液(lubricants)、粘液溶解劑(mucolytics)和淚腺淚管阻塞法(lacrimal punctal occlusion)治療，且以不含防腐劑的滴劑治療為佳。角膜手術由於預後較差，通常是在患者出現角膜混濁而造成嚴重視力衰退的情況下才考慮進行。另可考慮全層角膜移植(penetrating keratoplasty)或前部層狀角膜移植(anterior lamellar keratoplasty)，但通常需再以角膜幹細胞移植(limbal stem cell transplantation)、組織移植或幹細胞培養來處理嚴重的角膜輪狀部幹細胞缺損(limbal stem cell deficiency)問題。所幸在傳統角膜手術反覆失敗的情況下，人工角膜手術(keratoprosthesis)雖然困難重重，但仍可為這些因嚴重角膜病變 (keratopathy)所苦的患者帶來恢復部分視力的希望。
水晶體：
白內障摘除手術可以大幅改善水晶體混濁程度嚴重之患者的視力，而水晶體囊外摘除術(lens aspiration)、水晶體摘除術(lensectomy)、超音波晶體乳化術(phacoemulsification)等術式之選擇，則依年齡而異。然而，必須注意的是由於患者通常伴有黃斑部發育異常，術後視力未必能獲得大幅改善，因此輕至中度水晶體混濁之患者未必需要立即手術。許多先天性虹膜缺損患者的懸韌帶穩定度不佳，會增加術中併發症的風險，並影響手術方式和人工水晶體植入手術的選擇。植入虹膜型人工水晶體可以減少眩光或患者對光的敏感，但是有較高的機會產生手術併發症。
參考資料： 1. 美國眼科醫學會EyeWiki. https://eyewiki.org/w/index.php?title=Aniridia&oldid=84177
2. Melanie Hingorani, Isabel Hanson and Veronica van Heyningen, Aniridia, European Journal of Human Genetics. (2012) 20, 1011–1017; doi:10.1038/ ejhg.2012.100; published online 13 June 2012
3. Prosser, J., van Heyningen, V. PAX6 mutations reviewed. Hum. Mutat. 11: 93-108, 1998.
翻譯：王浩君/陳怡禎 2014.05.20 審閱：李妮鍾醫師 2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿 2024年劉耀臨醫師 審閱更新 以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁 |
