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分類代碼: 1206
疾病類別: 12
疾病名稱: 陣發性夜間血紅素尿症  ( Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria )
現階段政府公告之罕見疾病:
是否已發行該疾病之宣導單張:
ICD-9-CM診斷代碼:283.2
ICD-10-CM診斷代碼:D59.5

成因:
  陣發性夜間血紅素尿症(簡稱PNH;paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)是一種罕見而複雜的血液疾病,民國99年3月19日經衛生署公告為罕見疾病。重要特徵包括:慢性溶血、造血機能異常、血栓等。

  患者體內某些造血幹細胞帶有X染色體上PIGA基因的突變,且出現異常增生現象,造成很多紅血球缺乏CD55和CD59兩種表面蛋白質,容易受到補體系統攻擊破裂,引發慢性溶血並反覆發作。

  PNH雖罕見,不過世界上許多族群都有相關報告:發病年齡從6到82歲都有可能,通常在40到50歲間診斷;女性患者似乎比男性多一點點,但我國長庚醫院過去的較大規模報告中則以男性居多。此疾病是體細胞突變後造成,並沒有家族遺傳的傾向。

症狀
  患者睡覺時較容易發生溶血,推測是睡眠時體內二氧化碳濃度較高或水分較少的緣故,目前還沒有定論。溶血會釋出血紅素,並經腎臟排到尿液中,因此半夜起來小便,尤其是剛睡醒後第一泡尿,會出現異常的紅色、茶色甚至黑色,讓人嚇一大跳!由於溶血現象時好時壞,夜間小便顏色異常一陣子後又會恢復正常,故歐洲醫師19世紀發現此疾病時,將它命名為「陣發性夜間血紅素尿症」。

  夜間血紅素尿現象雖然很能令人警覺,但其實只有約四分之一的患者曾出現典型血紅素尿。大部分病患最初的症狀,都與溶血或貧血有關,例如腹絞痛、下背痛、頭痛、倦怠感,甚至發燒等,小便顏色未必真的有什麼不對勁。

  此外,約有30%的PNH患者還有其他血球(血液細胞)數目的異常,甚至出現相關症狀:白血球偏低時可能容易感染、血小板不足時皮膚上出現紫斑等。這時需懷疑合併其他骨髓造血機能異常,例如PNH再生不良性貧血(aplastic anemia;AA)、PNH骨髓生成不良症候群(myelodysplastic syndrome;MDS)等,應做骨髓檢查。

  血管栓塞,特別是靜脈血栓,是一種比較少見但可能相當嚴重的併發症,會增加疾病的危險程度。常影響部位有腹部、皮膚、腦部靜脈,此外也有15-30%患者出現肝臟靜脈栓塞(Budd-Chiari症),故患者需特別注意是否有頭痛、肚子痛、噁心、嘔吐、黃疸、腹部積水、胃或食道靜脈區張出血、肝功能指數異常等現象。台大醫院曾報告過PNH造成罕見的腦部血管炎(moyamoya症)個案,故當有不明原因或特殊部位的血栓,又合併溶血或其他血球數目異常時,也要將PNH列入考量。

  其他症狀如:溶血引起腎功能異常、吞嚥困難或疼痛、勃起障礙等。

診斷:
  當醫師懷疑血紅素尿或溶血現象時,會做詳細的問診與身體檢查,看看是否有黃疸、肝臟腫大、脾臟腫大、紫斑等現象。初步的驗血包括全血球記數與分類(CBC/DC)、溶血相關生化與血液檢查(包括乳酸去氫酶)、腎功能檢查、鐵含量、尿液分析等。血中的乳酸去氫酶(LDH)是一種非專一性的指標,通常可作為溶血嚴重程度的重要參考。一旦確實懷疑PNH,需再抽血做「流式細胞儀(flow cytometry)」分析,檢查紅血球、白血球細胞表面是否缺乏CD55和CD59等用來穩定補體系統的蛋白質,並測定異常細胞的比例以判斷疾病嚴重程度。

  此外若有血管栓塞症狀,需安排相關腹部或腦部影像檢查。合併血球異常的患者,則應做骨髓檢查搭配細胞染色體檢查,以確實查明病因。

治療:
  PNH的治療以症狀處理為主:針對貧血,必要時需輸血,並考慮補充鐵質和葉酸,少數患者可能對雄性激素或皮質類固醇治療有反應;出現靜脈血栓的病人,應考慮接受抗凝血治療。

  美國食品藥物管理局(FDA)在民國96年核准上市的新藥eculizumab(商品名Soliris®),能透過抑制C5補體來阻止溶血,有效地減輕症狀、減少輸血、改善生活品質、降低靜脈血栓發生率。在我國需透過醫師與醫院向衛生署申請專案分批進口,經核准後以自費方式使用。使用前需接種流行性腦膜炎疫苗,以預防因補體下降而增加的感染風險。

  目前,只有異體骨髓或周邊造血幹細胞移植可以完全治好PNH,對於年紀較輕或合併血球數目異常的患者,若有白血球抗原配對相合的兄弟姊妹,值得考慮。不過其風險較高,對大部分症狀不嚴重的病人來說似乎顯得太過危險。

預後:
  PNH患者約有四分之一能存活超過25年,主要的危險性來自血管栓塞,以及合併血球下降後的出血和感染。一旦診斷確定,務必要長期規則追蹤,並隨時注意是否有疼痛、血尿、神經症狀等與溶血或栓塞有關的表現,以便儘早對相關併發症作適當的處理。

參考文獻:
1. Brodsky RA: How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2009;113:6522-7.
2. Parker C, Omine M, Richards S, et al.: Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005;106:3699-3709.
3. Lin HC, Chen RL, Wang PJ: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria presenting as moyamoya syndrome. Brain Dev 1996;18(2):157-9.
4. Dunn P, Shih LY, Liaw SJ: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: analysis of 40 cases. J Formos Med Assoc. 1991 Sep;90(9):831-5.

撰文:劉彥麟、楊永立、顏玎安