財團法人罕見疾病基金會

罕病分類與介紹

分類代碼： 0725

疾病類別： 07

疾病名稱：遺傳性痙攣性下身麻痺 ( Hereditary Spastic Paraplegia, HSP )

現階段政府公告之罕見疾病：有

是否已發行該疾病之宣導單張：有

ICD-9-CM診斷代碼：334.1
ICD-10-CM診斷代碼：G11.4

臨床表徵：
　　Hereditary spastic paraplegia (HSP) 是一種以漸進式下肢無力與痙攣為特徵的疾病。若是在童年後時發病，病程通常是緩慢且穩定的進行；但若是在童年早期就發病的話，病況會更嚴重，病程進展可能不會是漸進式惡化，並且患者症狀類似於痙攣型雙邊麻痺(spastic diplegic cerebral palsy)。

　　若是神經學的損傷侷限在下肢，下肢會因痲痹而無力，當肌肉張力低下可能會造成膀胱無力、下肢震顫以感覺減少的現象；以上的症狀歸類為"單純的"HSP (uncomplicated HSP)。

　　而患者的除了單純的HSP症狀外，亦伴隨其他系統或是其他神經學的症狀，例如：痙攣、失智、神經原性肌萎縮(amyotrophy)、錐體外徑路混亂、周邊神經元病變、或是出現其他疾病(如糖尿病)時，便被歸類為"複雜的"HSP。

發生率：
　　此症目前的發生率約為1.3/100,000(愛爾蘭地區)到9.6/100,000(西班牙地區)。直至2013年，已知的Spastic Paraplegia(SPG)的分型已超過56種，目前依然有新的分型逐漸被發現。

遺傳模式：
　　可能的遺傳方式有：體染色體顯性遺傳、體染色體隱性遺傳、X染色體性聯隱性遺傳或是粒線體遺傳等四種。在臨床上的分類方式為：單純的(uncomplicated) 、複雜的(complicated)或是用基因來分類；也就是找出染色體上變異的位置或是致病的基因來決定。

診斷與檢驗：
　　單純HSP的診斷是建立在患者有漸進式的雙下肢無力和髂腰肌(iliopsoas)，腿後肌(hamstring)以及脛骨的前面(tibialis anterior)部位呈現肌肉無力;而下肢有過度反射和伸肌的蹠向反應，通常伴隨著遠端下肢輕微的震顫感覺損傷。痙攣跟肌無力的表現會因人而異，有些患者會有痙攣症狀，但是沒有明顯的肌肉無力症狀；而有部分患者則是有同時具有痙攣跟肌無力症狀。此外，也可以觀察是否有相似症狀的家族病史。

　　神經學檢查可以顯示出影響下肢的腦皮質脊隨路徑(corticospinal tract)缺陷。大部分的HSP患者是以排除的方式診斷出來的，可能影響鑑別診斷的疾病包括：涉及腦跟脊髓的結構異常、其他運動神經元疾病、腦白質營養不良(leukodystrophies)、小腦萎縮症(SCAs)、感染、代謝性疾病、早發性癡呆及及有dopa反應的肌緊張異常 (dopa-responsive dystonia)。

　　目前已知的致病基因訊息如下表，包括了有： PLP1 基因、 L1CAM 基因、 SPG3A 基因、 SPG4 基因、 NIPA1 基因、 SPG7 基因、 HSPD1 基因以及 SPG20 基因等。

　　遺傳的模式通常可由家族圖譜來判定，並輔以以分子遺傳檢驗來確認診斷。若是能得知家族中所帶有的突變點位，產前遺傳診斷是可行的。

表一、自體顯性複雜的HSP之基因與檢驗

分型	基因/位置	蛋白質	臨床症狀
SPG3A	ATL1	Atlastin-1	單純型 HSP: 典型會在兒童期發病(可能是非進行性的)或是青春期道成年期發病。
SPG4	SPAST	Spastin	單純型 HSP; 最常見的體染色體顯性HSP類型 (約佔40%): 發病年齡從嬰兒期到老都有可能晚發型的認知能力差異性大
SPG6	NIPA1	magnesium transporter	單純型 HSP: 於青春期晚期或成年早期發病複雜型患者很少見，可能會有癲癇或是周遭神經病變
SPG8	KIAA0196	KIAA0196 (WASHC5)	單純型 HSP
SPG9	10q23.3-q24.1	不明	複雜型HSP: 白內障、胃食道逆流、運動神經元病變
SPG10	KIF5A	Kinesin heavy chain isoform 5A	單純型或複雜型HSP:遠端肌肉萎縮
SPG12	RTN2	Reticulon-2	單純型 HSP
SPG13	HSPD1	Chaperonin 60 (HSP60)	單純型 HSP: 青春期 - 成人發病
SPG17	BSCL2	BSCL2 (seipin)	複雜型HSP: 手部肌肉萎縮
SPG19	9q	不明	單純型 HSP
SPG29	1p31.1-21.1	不明	複雜型HSP: 聽力損害、疝氣引起的持續性嘔吐(遺傳性)
SPG31	REEP1	Receptor expression- enhancing protein 1	單純型 HSP 或者偶爾會伴隨周遭神經病變
SPG33	ZFYVE27	Protrudin	單純型 HSP
SPG36	12q23-q24	不明	發病年齡在14-28歲之間感覺神經病變
SPG37	8p21.1-q13.3	不明	單純型 HSP
SPG38	4p16-p15	不明	發病年齡在16-21歲，有手內部肌肉群萎縮
SPG40	不明	不明	單純型 HSP: 發病年齡大於35歲
SPG41	11p14.1-p11.2	不明	青春期發病，手內部肌肉群輕微無力
SPG42	SLC33A1	Acetyl -coenzyme A transporter	單純型 HSP: 發病年齡在4-40歲有一例帶有突變點位，但沒有表現症狀

表二、自體隱性HSP之基因

分型	基因/位置	蛋白質	臨床症狀
SPG5A	CYP7B1	CYP7B1 protein	單純型或是複雜型: 軸突神經病變、遠端或全身肌肉萎縮、白質異常
SPG7	SPG7	Paraplegin	單純型或多變的複雜型: 骨骼肌切片會發現粒線體異常呼吸困難、吞嚥困難、視神經盤出現蒼白病變，軸突神經病變，血管病變、小腦萎縮或大腦萎縮
SPG11	SPG11	Spatacsin	約佔半數的隱性HSP，可能是單純型或是多變的複雜型: 薄的胼胝體、智能障礙、上肢無力、發音障礙、眼球震顫青少年型可能會有慢性漸進式的ALS
SPG14	3q27-q28	不明	複雜型HSP: 發病年齡約為30歲智能障礙跟遠端運動神經病變(腓腸神經正常)
SPG15	ZFYVE26	Zinc finger FYVE domain-containing protein 26	複雜型 HSP: 色素沉著性黃斑變性，遠端肌肉萎縮，發音障礙，智能障礙和進一步的智力惡化
SPG18	ERLIN2	Erlin-2	複雜型 HSP: 智能障礙、薄的胼胝體
SPG20	SPART	Spartin	複雜型 HSP:遠端肌肉萎縮
SPG21	SPG21	Maspardin	複雜型 HSP: 癡呆、小腦及錐體外徑症狀(extrapyramidal signs)、薄的胼胝體、白質異常
SPG23	1q24-q32	不明	複雜型 HSP: 童年期發病皮膚色素異常、少年白、特殊面相、Lison症候群
SPG24	13q14	不明	複雜型 HSP: 童年期發病可能有痙攣性發音障礙和假性延髓症狀
SPG25	6q23-q24.1	不明	成年發病(30-46歲) 背頸部疼痛與椎間盤突出周遭神經病變
SPG26	12p11.1–q14	不明	複雜型 HSP: 童年期發病(7-8歲) 漸進性痙攣性下身麻痺、構音障礙、上下肢遠端肌肉萎縮神經傳導正常、輕度智能障礙、腦部MRI正常
SPG27	10q22.1-q24.1	不明	單純型 HSP: 成年發病(25-45歲) 或是複雜型 HSP:童年發病共濟失調、發音障礙、智力障礙、感覺運動神經病變，面部畸形和身材矮小
SPG28	14q21.3-q22.3	DDHD1	複雜型或單純型 HSP: 嬰兒、兒童或青少年發病軸突神經病變，遠端感覺喪失和小腦動眼障礙
SPG30	KIF1A	KIF1A	複雜型 HSP: 遠端肌肉萎縮，眼球追隨運動麻痹(saccadic ocular pursuit)，周遭神經病變，輕度小腦異常
SPG32	14q12-q21	不明	輕度智能障礙、腦幹功能障礙、小腦萎縮但無明顯臨床症狀
SPG35	FA2H	Fatty acid 2-hydroxylase	複雜型 HSP: 童年期發病(6-11歲) 錐體外症候群、漸進式性發音障礙、癡呆、癲癇發作、腦白質異常和腦鐵積聚
SPG39	PNPLA6	Neuropathy target esterase (NTE)	複雜型 HSP: 遠端上肢和下肢肌肉萎縮
SPG43	C19orf12	C19orf12	來自馬里的2姊妹，發病年齡分別是7和12歲，漸進性痙攣性下身麻痺與手內部肌肉群萎縮、發音障礙
SPG44	GJC2	Gap junction protein GJA12/GJC2, also known as connexin 47 (Cx47)	複雜型 HSP: 在10-20歲發病輕度智能障礙、慢性進行性SPG、構音障礙跟上肢受到影響、髓鞘發育不良腦白質症、Pelizeaus-Merzbacher-like disease 變異點位:GJA/GJC2 variant p.Ile33Met
SPG45	10q24.3-q25.1	不明	複雜型 HSP: 發病年齡小於1歲智能障礙、下肢痙攣及萎縮、可能會有視力萎縮、眼球震顫
SPG46	GBA2	Non-lysosomal glucosylceramidase	老年癡呆、先天性白內障、共濟失調、胼胝體薄
SPG47	AP4B1	AP-4 complex subunit beta-1	複雜型 HSP: 童年早期發病慢性漸進式痙攣性癱瘓、智力障礙、癲癇一位患者出現心室肥大、胼胝體變薄、腦室周圍白質異常
SPG48	AP5Z1	AP-5 complex subunit zeta-1	有一家族出現同型合子突變，單純型HSP ，發病於60多歲有一位散發型患者帶有雜合突變
SPG49	TECPR2	Tectonin beta-propeller repeat-containing protein 2	複雜型 HSP: 嬰兒時期發病低血壓、發育遲緩、嚴重智力障礙、畸形(身材矮小、頭昏頭痛、口腔、面部、牙齒、頸部異常)。童年時期發展為痙攣，共濟失調，僵硬步態。其他：胃食管反流，復發性呼吸暫停發作，輕度畸形特徵有可能會發生癲癇、胼胝體變薄、小腦萎縮
SPG50	AP4M1	AP-4 complex subunit mu-1	嬰兒期發病非漸進式SPG、帶有嚴重智力障礙腦血管病變、白質異常、可能會有小腦萎縮神經功能異常、神經膠質細胞增生(gliosis)
SPG51	AP4E1	AP-4 complex subunit epsilon-1	複雜型 HSP: 小頭症、低血壓、心理運動延遲、痙攣性四肢癱瘓、智力障礙，特別是嚴重語言障礙、面部畸形、大腦萎縮和瀰漫性白質損害可能發生癲癇
SPG52	AP4S1	AP-4 complex subunit sigma-1	新生兒低血壓和嚴重智力障礙漸進式早期兒童SPG、小頭症、身材矮小、面部畸形
SPG53	VPS37A	Vacuolar protein sorting-associated protein 37A	複雜型 HSP : 發育遲緩、進行性下肢痙攣，隨後上肢也會發生痙攣、骨骼畸形、輕度至中度智力障礙可能會有多毛症或是感受震動的能力受損
SPG54	DDHD2	DDHD2	複雜型 HSP: 發病年齡小於2歲心理運動能力遲緩、智力障礙、進行性SPG、胼胝體變薄、腦室周圍白質異常可能會發生構音困難、吞嚥困難、斜視跟視覺發育不全
SPG55	C12orf65	C12orf65, mitochondrial	複雜型 HSP: 童年發病視力下降、上肢無力及靈活度下降、下肢肌肉萎縮、運動感覺神經病變
SPG56	CYP2U1	Cytochrome P450 2U1	複雜型 HSP: 早期童年發病智力障礙、胼胝體變薄、腦白質病變，軸索神經病變和基底神經節鈣化
尚無指定分型	GAD1	Glutamate decarboxylase 1	痙攣性腦癱和中度至重度智能障礙
SPOAN syndrome	11q13	不明	複雜型 HSP: 與視神經病變相關的SPG
尚無指定分型	5p15.31-14.1	Epsilon subunit of the cytosolic chaperonin-containing t-complex peptide-1 (Cct5)	與致殘性感覺神經病變有關的複雜型 HSP

表三、X染色體性聯HSP之基因

分型	基因/位置	蛋白質	臨床症狀
SPG1	L1CAM	Neural cell adhesion molecule L1	複雜型 HSP: 智能障礙可能發生腦積水，失語症和拇指內收可變
SPG2	PLP1	Myelin proteolipid protein	複雜型 HSP: 可能發生中樞神經白質異常跟周遭神經病變
SPG16	(Xq11.2)	Unknown	單純型或是複雜型: 運動性失語、視力下降、眼球震顫、輕度智能障礙、腸或膀胱功能障礙
SPG22	SLC16A2	Monocarboxylate transport 8	複雜型 HSP (Allan-Herndon-Dudley 症): 先天性(出生即發病) 嬰兒期頸部張力低下、智能障礙，發音障礙、共濟失調、SPG、面部異常
SPG34	(Xq24-q25)	Unknown	單純型: 發病年齡12-25歲

表四、粒線體DNA變異HSP之基因

分型	基因/位置	蛋白質	臨床症狀
No SPG designation	粒線體DNA	MT-ATP6	漸進式SPG: 成人發病症狀輕度到重度都有可能可能有軸突神經病變、晚發型失智和心肌病

遺傳諮詢：
服務此類家族時，在準備生育計畫時正是介入的時機，在家族成員有計畫但還未懷孕前，釐清決定疾病遺傳的危險因子、找出可能的帶因者、以及討論產前檢驗的可能性會是遺傳諮詢的工作重點。

治療：
對於目前已知的HSP並沒有治癒的方式或是特定可以用來治療的藥物。主要透過物理治療和症狀治療來減少症狀發生及改善患者肌力與平衡。一些伸展肌肉的物理治療方式，對於延緩肌肉攣縮是有幫助的。而職能治療與協助行走的輔具也經常地被使用。減少抽筋和肌肉緊繃的藥物，包括：baclofen, tizanidine 以及 dantrolene也都曾被使用。Intrathecal baclofen 有時也會使用在較嚴重的病患身上。而注射 Botox也曾被用來減緩肌肉緊繃。

資料來源：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1509/

2017年委託台大醫院基因醫學部審稿

彙整：陳曉玲 95.08.02.
編審：簡穎秀醫師 95.08.02.
以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁