| 分類代碼：0106 |
| 疾病類別：01 |
| 疾病名稱： 非酮性高甘胺酸血症 ( Nonketotic Hyperglycinemia ) |
| 現階段政府公告之罕見疾病： 有 |
| 是否已發行該疾病之宣導單張：有 |
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ICD-9-CM編碼：270.7 ICD-10-CM編碼：E72.51 疾病簡介： 非酮性高甘胺酸血症 (NKH)也被歸類為glycine encephalopathy (甘胺酸腦病變)，是一種極端罕見的遺傳性、先天性代謝異常疾病。主因是體內的甘胺酸(glycine)無法透過甘胺酸分裂系統(glycine cleavage system，GCS)代謝甘胺酸，造成高濃度的甘胺酸堆積在全身器官，尤其是腦部甘胺酸的堆積對病人的傷害很大。
依據疾病的嚴重程度跟預後的差異，NKH可以分為兩型，嚴重型NKH ( severe NKH) 及緩和型NKH ( attenuated NKH) 。
嚴重型NKH約佔85%，這一型的嬰兒一出生就會發病，臨床表現為低肌肉張力，極度嗜睡，昏迷，呼吸暫停甚至需要呼吸器的使用。緩和型NKH約佔15%，這一型的寶寶發病多在三個月大以後或更晚，臨床表現也為低肌肉張力、餵食困難、抽筋與嗜睡等症狀。存活下來的所有NKH患者幾乎都會有發育發展遲緩的情形。
從全球的觀點而言，大約是1/76,000的發生率。芬蘭新生兒的發生率為1/55,000，加拿大新生兒的發生率為1/63,000。台灣盛行率不明，只有少數個案被發現。 診斷： 一、臨床症狀 當新生兒發生嗜睡、肌肉張力低下、呼吸暫停及癲癇，腦波出現burst suppression pattern時；嬰兒時期有低肌肉張力、餵食困難、抽筋與嗜睡等症狀時；孩童時期有發育發展遲緩、過動或合併不自主的舞動肢體，或有陣發性出現以上症狀時皆要高度懷疑考慮NKH的可能性。 二、實驗室檢查 (1)病人脊髓液與血漿中甘胺酸濃度皆會有上升的狀況(需同時檢查)
(2)脊髓液:血漿甘胺酸濃度比例上升(例如0.08-0.22) 時，應進行確認診斷
(3)除甘胺酸分裂酵素(GCS)的異常外，應排除GCS輔酶如lipoate缺乏或pyridoxine dependent epilepsy等其他疾病。因這些疾病也會有相似的臨床症狀與實驗室檢查。
(4)尿液有機酸檢查(urine organic acid analysis)應為正常
三、腦部核磁共震檢查 前3個月時病人腦部的內囊後肢、前腦幹、和小腦等部位會有彌散性受限( generalized diffusion restriction)。隨著年齡增長，此病變漸漸會延伸至運動皮質層及大腦白質。病人的腦內胼胝體比較薄，少部分病人後期可能會有水腦或全面性的腦萎縮。
四、確認診斷 透過分子生物學的檢查，找到基因的病變是確認診斷的重要步驟。統計上NKH大約80%病人的基因病變是來自GLDC，約20%來自AMT 基因的病變，也有零星個案報告是來自GCSH基因的突變。
國外目前是進行一系列相關基因的檢查，除上列3個基因之外也同時排除如:GCS輔酶或pyridoxine dependent epilepsy等會有相似臨床表徵與實驗室檢查異常的其他疾病。
GCS是由四個蛋白組成的酵素，它需要lipoate , pyridoxal-phosphate擔任輔酶。四個蛋白是P、H、T、L蛋白分別由不同的基因製造。NKH 病人目前所知的病因及發生在這製造這幾個蛋白的基因上。
 遺傳模式： 非酮性高甘胺酸血症(NKH)的遺傳模式為體染色體隱性遺傳，父母應為無症狀的帶因者，家族中的罹病者都在同一代，屬水平遺傳(horizontal transmission)。同一對夫妻若已生育過一位罹病並確診的寶寶後，之後每生一胎的再發生機率是25%。 治療： NKH的正式治療方案仍在持續發展中，而醫界的臨床治療經驗也還在累積，主要是降低血漿內甘氨酸的濃度，使用NMDA 接受體拮抗劑，以及症狀治療 。 一、藥物使用
(一)苯甲酸鈉(Sodium Benzoate)主要作用的器官為肝臟與腎臟，透過與甘胺酸結合成為馬尿酸而由腎臟排出。苯甲酸鈉均能有效降低血漿中的甘胺酸濃度，但卻無法降低腦脊髓液中的甘胺酸濃度，所以臨床上不建議持續監測腦脊髓液中的甘胺酸濃度。
1.劑量與甘胺酸濃度監測：
嚴重型NKH的苯甲酸鈉建議劑量為550-750mg/Kg/d，最大劑量為16.5g/m2/day。而緩和型NKH的建議劑量則是200-550 mg/Kg/d。使用苯甲酸鈉後，可依據血漿甘胺酸濃度慢慢增加劑量(50mg/Kg/d)，所以一開始抽血的頻率會比較高。一般建議血漿甘胺酸濃度維持至低標的治療範圍(約為120-300umol/L)，抽血檢查時間最好是在使用苯甲酸鈉1-2小時內完成。等血漿甘胺酸濃度正常後可拉長抽血時間為3個月。 2.服用次數：
新生兒時期建議每天服用6次，嬰幼兒時期可漸漸調整次數，但仍建議每日的服用次數超過3次以上。 3.副作用：
苯甲酸鈉容易造成胃炎，孩子可能會躁動不安或哭鬧，可加入製酸劑( antacids, H2 antagonist, proton pump inhibitors)。苯甲酸鈉的使用也會造成血液中肉鹼濃度的下降，需定期監測，需要時人需補充。 (二)因甘胺酸是腦內N-methyl-D-aspartate接受體(NMDA receptor) 的活化物質，會過度刺激腦部，造成抽筋與發育發展遲緩。所以使用NMDA拮抗劑或阻斷劑如: Dextromethorphan、Ketamine或Felbamate將有助於改善NKH病患的腦部損傷。Dextromethorphan的使用劑量為3-15mg/Kg/day，新生兒的使用劑量一般為10mg/Kg/day，之後依狀況慢慢遞減。
二、飲食限制
(一)由進食所攝取的甘胺酸(Glycine)，遠遠低於人體自行生合成的內源性甘胺酸(Glycine)，所以對一般 NKH患者而言，無需特別的飲食限制。規則的配合醫囑服用苯甲酸鈉是很重要的。
(二)嚴重型NKH ( severe NKH)患者，仍須進行飲食控制，以輔助血漿中甘胺酸濃度的控制。過度的飲食限制，又可能導致蛋白質攝取不足，進而影響個案的生長發育，所以需定期配合醫師、營養師的飲食評估、血漿胺基酸濃度來進行調整。
三、遺傳諮詢
(一)NKH的遺傳模式為體染色體隱性遺傳，通常父母為無症狀的帶因者(carrier)，但有1%的例外，父母其中一方只有一個為帶因者，NKH患者出現自體新的突變(denovo)所致。
(二)一旦家庭成員被診斷為NKH，並確認相關基因的突變點位，可透過遺傳諮詢門診針對高風險成員進行帶因篩檢。
(三)NKH無症狀的帶因夫妻，每一胎有25%的機會生下患者，有75%的機會生下非NKH的孩子(其中50%為無症狀帶因者以及25%為非帶因者 )。
(四)NKH無症狀的帶因夫妻再生育計畫，在妊娠期間進行可以透過產前遺傳診斷，即早診斷，以做出治療等因應策略；或是可以選擇胚胎植入前基因檢測，人工受孕也是一個孕育下一代的選擇。
四、症狀治療
控制好癲癇是非常重要的目標，抗癲癇藥物的使用與選擇則需考慮個別病童的狀況，建議與小兒神經科醫師做很詳細的討論。吞咽困難、容易嗆咳、甚至重複發生吸入性肺炎也是需要積極解決的問題。 可與主責照顧醫師和小兒外科醫師進行胃造簍或管灌餵食的可能性討論。 慢性便秘，胃食道逆流也是常見的問題，需要時可使用小手術與軟便劑。積極地進行復健治療以及胸腔物理治療，定期評估神經學的發育發展，持 續追蹤是否有脊柱側彎，髖關節脫臼的情形，及皮質性視力缺陷也是必要的就醫過程。
病友團體
(1) 財團法人罕見疾病基金會 http://www.tfrd.org.tw/tfrd/
(2) NKH International Family Network http://www.nkh-network.org
參考文獻 1.Van Hove, J. L., Curtis Coughlin, I. I., Swanson, M., & Hennermann, J. B. (2019). Nonketotic hyperglycinemia. GeneReviews®[Internet]. 2.Nonketotic hyperglycinemia https://medlineplus.gov/genetics/condition/nonketotic-hyperglycinemia/#inheritance 遺傳諮詢員 林秀玲 編譯 台北榮總小兒部 牛道明醫師 審稿 2015年委託台大醫院基因醫學部 審稿 2022年簡純青遺傳諮詢師/朱紹盈醫師 審閱更新 其他有關此項疾病之介紹，請見「罕見遺傳疾病一點通」網頁、本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁、本會「罕見疾病叢書之醫療飲食手冊」網頁（1）、（2） |
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