罕病分類與介紹
分類代碼：0729
疾病類別：07
疾病名稱： 家族性澱粉樣多發性神經病變  ( Familial Amyloidotic Polyneuropathy )
現階段政府公告之罕見疾病： 有
是否已發行該疾病之宣導單張：有
ICD-9-CM診斷代碼：277.3+357.4
ICD-10-CM診斷代碼：E85.1

病因學：
　　家族性澱粉樣多發性神經病變(Familial Amyloidotic Polyneuropathy; FAP)，在1952年由葡萄牙醫師Andrade所發現，為一種罕見的體染色體顯性遺傳疾病，因為某些蛋白的基因突變，導致其結構出現變化，使得這些原本為水溶性的蛋白形成類澱粉纖維在細胞外沈積而致病。相關的致病蛋白有：Transthyretin (TTR)、Apolipoprotein A-I和Gelsolin，其中以TTR最為常見。TTR又稱prealbumin，是一種運輸蛋白，在血清中會形成四分體(tetrameric protein)，與甲狀腺素和視網醇結合蛋白(retinol binding protein)的運輸有關，此一蛋白主要在肝臟生成，少部分形成於腦部的脈絡叢(choroid plexus)或眼底的感光組織(如視網膜)。

　　這些沉積的纖維性蛋白，會集結在臟器、血管、心臟、腸胃系統，特別是周邊神經系統(如神經幹、神經叢、感覺運動神經、自律神經等)而導致不同的症狀與病變，發病年齡分佈從20歲到70歲，平均發病年齡為30歲左右。

盛行率：
　　關於盛行率的部份，目前尚未有確切的統計，依不同的疾病類型與種族，疾病的盛行率也有所不同。在葡萄牙北部TTR類澱粉沉積症(TTR amyloidosis)的發生率為1/538，但是在歐洲裔的美國人中，其發生率則為1/100,000；心臟型的TTR 類澱粉沉積症在非洲人中很常見，據統計非裔美國人的發生率約為3-3.9%，在西非的某些區域其發生率為5%。

遺傳模式：
　　此疾病為體染色體顯性遺傳，最常見的致病基因TTR位於第18號染色體上的18q11.2-q12.1位置，目前已在TTR基因上找到將近100個相關的突變點位與缺損(deletion)，其中以Val30Met為最常見的突變(第30個氨基酸由原本的纈氨酸突變為甲硫胺酸)，且分佈於不同種族間；而國內目前病患TTR基因突變型態多為A97S，而非V30M型。

　　TTR類澱粉沉積症的患者約有1/3遺傳自父母，另外2/3則為自發性的突變。若為異型合子的患者，下一代罹患此症的機率為50%；若為同型合子的患者，其手足帶有1個突變基因的機率為50%，帶有2個突變基因的機率為25%，下一代則都會帶有突變的基因。

臨床表徵：
　　家族性澱粉樣多發性神經病變中較常見的TTR類澱粉沉積症又可依類澱粉侵犯的位置分為三型：神經型(neuropathicform)、軟腦膜型(leptomeningeal form)和心臟型(cardiac form)。

　　神經型的TTR類澱粉沉積症會侵犯周邊神經和自律神經系統，造成周邊神經病變和身體控制的困難。相關的症狀包含如腹瀉、陽萎、便秘、排尿方面的問題和姿勢性低血壓，眼睛也容易發生如玻璃體混濁、乾眼症、青光眼等病變。有些患者還會有心臟和腎臟的問題，或發生腕隧道症候群(手和手指產生刺麻和無力感)。神經型的患者又可依好發的種族分為第一型FAP和第二型FAP。

　　第一型FAP的患者(FAP-I好發於葡萄牙、瑞典、日本)，其神經病變的進程是緩慢的，通常是從下肢末端的感覺神經開始出現異常如皮膚感覺異常，溫覺和痛覺異常較早出現，震動和姿勢感覺異常較後出現，幾年之後運動神經也會跟著產生病變。通常在30-40歲後此疾病會開始發展，但是真正發病的年齡可能會更晚。

　　第二型FAP的患者(FAP-II好發於印第安那-瑞士; 馬里蘭州-德國)，開始的症狀常以腕隧道症候群來表現，感覺運動神經和自律神經的病變與內臟方面的症狀一起出現。

　　軟腦膜型TTR類澱粉沉積症一開始會侵犯中樞神經系統，且類澱粉常會沉積在軟膜蜘蛛膜中(為兩層薄薄的組織可包覆腦部和脊髓)，逐漸增加沉積物可能會造成中風或腦部出血、水腦、運動性共濟失調、肌肉僵硬或無力、痙攣、失智症等。其他類似神經型TTR會出現的眼睛症狀亦可能發生，這一類患者又可稱為眼睛軟腦膜型(oculoleptomeningeal form)。這類患者的腦脊髓液中常可發現高量的蛋白沉澱，釓顯影劑促進磁振造影(gadolinium-enhanced MRI)可以顯示出腦部、腦室和脊髓的表面有廣泛性的增厚。

　　心臟型最易被侵犯的位置為心臟，常見的症狀如：心律不整、心臟肥大等，這些異常會導致漸進式的心臟衰竭或致死。有時候心臟型的患者亦可能發生輕微的周邊神經病變。這一型的患者通常較晚發病，大約在50歲後才會陸續出現症狀，且通常以窄縮性心肌症出現。

與TTR有關的神經病變疾病：

分型

臨床症狀
 TTR澱粉樣蛋白神經病變
TTR amyloid neuropathy 
(原先的第一型FAP
[Portuguese-Swedish-Japanese type])

早期 ：
足部的感覺運動神經病變 、腕隧道症候群(Carpal tunnel syndrone) 、自律神經功能異常 便秘/腹瀉 、勃起困難
晚期 ：
心肌症(Cardiomyopathy) 、玻璃體混濁(Vitreous opacities) 、腎臟病變
TTR澱粉樣蛋白神經病變
 TTR amyloid neuropathy
 (原先的第二型FAP
[Indiana/Swiss; Maryland/German type])

早期：
腕隧道症候群

晚期：
四肢感覺運動神經多發性病變、自主神經失調、便秘/腹瀉、性無能、心肌病、玻璃體渾濁、腎臟病變 
 TTR心臟澱粉樣變性型
 TTR cardiac amyloidosis

心臟肥大 、傳導阻滯、心律不整 、心絞痛 、鬱血性心臟衰竭 、猝死
 TTR軟腦膜型
 TTR leptomeningeal/
 CNS amyloidosis

癡呆、共濟失調、痙攣、癲癇發作、腦出血、腦積水精神疾病

其他遺傳性澱粉樣神經病變疾病：
 疾病名稱  蛋白質/基因位置  臨床症狀
 Apo AI澱粉樣沉澱
 Apo AI amyloidosis
 (原先的第三型FAP [Iowa type])		  Apolipoprotein A-I/
 11q23.3 APOA1		  早期發生:
腎臟病變 、胃潰瘍 、多發性神經病變
 Gelsolin澱粉樣沉澱
 Gelsolin amyloidosis
 (原先的第四型FAP [Finnish-Danish type])		  Gelsolin/
 9q33.2 GSN		  顱神經病變、 角膜格狀失養症(corneal lattice dystrophy)、多發性神經病變 、腕隧道症候群

診斷：
　　在診斷上，可以藉組織切片以剛果紅(Congo red)染色，觀察有無類澱粉的沉積，若為陰性反應，可以藉免疫組織化學法(immunocytochemical study)來進一步確認。此外，還可以利用質譜技術檢測血清中是否有TTR蛋白的相關產物。

　　針對TTR類澱粉沉積症的患者，可利用基因檢查來協助確診，TTR基因有4個外顯子(exon)，致病相關的基因分布在外顯子(exon)2,3和4上，基因序列分析可以檢測出近99%的致病基因。

治療：
　　對於腕隧道症候群，可利用腕隧道減壓手術(carpal tunnel release surgery)來治療；玻璃體切除術(Vitrectomy)可治療玻璃體相關的病變。由於TTR大部分是經由肝臟而生成，所以對於神經方面的病變，肝臟移植是目前唯一較有效的治療方式。患者如有以下條件，通常會被建議進行肝臟移植治療：1.小於50歲；2.受疾病侵犯的時間小於5年；3.多發性的神經病變只侷限於下肢或自律神經系統；4.沒有嚴重的心臟或腎臟病變。另外，患者需要定期以神經傳導檢測，追蹤其運動神經病變的情形。其它家族中的成員，若已提早經基因檢查確定診斷，亦可以提早確定治療方針。 
　　目前針對TTR突變，市面上有Onpattro® (patisiran)、Vyndaqel® (tafamidis)藥物用以減緩疾病發展。但國內健保都尚未給付，病患無法受惠。另有一種藥diflunisal也可延緩病情，但仿單上無此適應症。

預後：
　　對於TTR類澱粉沉積症患者的預後，會依據不同的突變而有所不同，影響患者生存能力較主要的症狀有：大腸機能障礙會產生嚴重的腹瀉導致體重流失；因鬱血性心臟衰竭而使肺部水腫，最後導致呼吸困難；少部分患者會發展為腎臟衰竭，需要以腎臟透析治療。從患者出現症狀開始算起，其存活期間可能為5年、10年或15年，甚至有患者可以再存活20年。

參考資料：
1. Transthyretin-associated neuropathic amyloidosis. Pathogenesis and treatment. Neurology. 2001 Feb 27;56(4):431-5. Review. 
2. Transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy. Arch Neurol. 2005 Jul;62(7):1057-62. Review. 
3. Genetic home reference-http://ghr.nlm.nih.gov/condition=transthyretinamyloidosis 
4. GeneReviews-https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1194

2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿

其他有關此項疾病之介紹請見「罕見遺傳疾病一點通」網頁、「照護手冊」網頁
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