ICD-9-CM編碼：270.1
ICD-10-CM編碼：E70.1
病因學：
苯丙胺酸(phenylalanine)為人體的必須胺基酸，其主要的代謝反應為苯丙胺酸(PHE)經氧、苯丙胺酸羥化酶(PAH)、BH4輔酶等物質作用而羥化成酪胺酸(tyrosine)。異型(非典型)苯酮尿症是因為PAH羥化反應所需之BH4輔酶(tetrahydrobiopterin)的代謝過程發生問題，無法產生足夠的BH4供給PAH使用，導致苯丙胺酸無法順利轉換成酪胺酸，而在體內大量堆積，進而產生許多有毒的代謝產物，長期嚴重會造成智力上的障礙。
在正常的情況下，BH4是由GTP經過一連串的反應，包含GTP-cyclohydrolase和6-pyruvoyltetrahydropterin Synthase(6PTS)等酵素的作用而合成的。參與苯丙胺酸羥化水解反應後必須經由 dihydropteridine Reductase DHPR還原為BH4以循環利用。BH4不但參與苯丙胺酸羥化成酪胺酸，也參與酪胺酸羥化成L-dopa和色胺酸(tryptophan) 羥化成5-OH tryptophan的反應。其中L-dopa和5-OH tryptophan為中樞神經傳導物質dopamine和serotonin的先驅物質。因此若缺乏BH4輔酶，則三項反應均會受阻，此時不但會出現高苯丙胺酸之症狀，同時也因中樞神經傳導物質的缺乏，而出現許多神經學的症狀。
遺傳機制與產前診斷：
異型苯酮尿症(BH4缺乏症)是一種體染色體隱性遺傳的胺基酸代謝異常疾病，父母雙方皆為隱性之帶原者(父母各帶一個有缺陷的基因，但沒有臨床症狀者)，病患必須同時帶有兩個缺陷基因(由父母各得到一個)才會發病，故只要父母均為帶原者，則配對下生下一胎為苯酮尿症病患的機率均高達四分之一，患者罹患的機率並無性別之分。
目前BH4輔酶的基因已被定序出來，運用基因突變點分析的方法，對於上一胎為異型苯酮尿症的父母及病患，進行其缺陷基因的檢測，找出並確認基因突變點後，再於母親產前進行絨毛採樣(懷孕10週後)或羊膜穿刺(懷16週後)抽取細胞，進行DNA的偵測分析，將可有效進行產前診斷，得知胎兒是否為患者。
發生率：
據文獻報告，苯酮尿症的平均發生率約為萬分之一，但其中因BH4缺乏而引起的苯酮尿症有很大的地區和種族上的差異性，西方國家只佔1~3%。而目前台灣地區苯酮尿症的發生率約為四萬分之一，其中因BH4缺乏而引起的苯酮尿症卻高達33%~45%左右，與西方國家的結果大不相同。
診斷：
(一)建立正確的早期診斷：新生兒篩檢
在臨床上，由於出生嬰兒多無症狀，約在出生三、四個月後，堆積過高的血中苯丙胺酸代謝有毒產物才慢慢出現症狀，卻往往已造成不可逆的傷害。故如何在發病前獲得正確的診斷與適當的治療，新生兒篩檢是早期發現的最好方法。於新生兒出生四十八小時餵奶滿二十四小時後，從腳跟採取少量的血液，測定濾紙血片檢體中苯丙胺酸之含量，當濃度高於110 µmol/L時應進一步複檢，而苯丙胺酸濃度若有持續上升之現象，(高於250 µmol/L)即應進行確認診斷。
(二)確認及鑑別診斷的項目：
1.接受經有專科訓練之小兒科醫師的臨床評估。
2.實驗室的確認方法為分：
(1)抽血做血液胺基酸分析，以偵測血中苯丙胺酸及酪胺酸濃度
(2)尿液有機酸氣相層析質譜分析(GC/MS)
(3)尿液高效液相層析定量新喋呤(neopterin)和生物喋呤(biopterin)，並計算出 %B = B / N + B X 100%
(4)測定紅血球DHPR活性定量
(5)當血中PHE>10mg/dl，即可進行BH4輔酶的負荷試驗(BH4 loading test)。空腹給予BH4 20mg/kg，於0hr、4hr、6hr、12hr、16hr、24hr分別測定血中苯丙胺酸濃度，若PHE值在BH4服用後4-6小時即恢復正常值PHE<2mg/dl，為對BH4有反應型，若完全沒有降低則為BH4沒反應型。除了抽血以外，同時收集尿液分析pterins比例。
(6) BH4輔酶缺乏症之分類：
a、 若 %B正常，且neopterin 和biopterin含量均很低，BH4輔酶的負荷試驗為有反應者，則屬於GTP-cyclohydrolase缺乏型。
b、若 %B<5，且neopterin 的含量很高，BH4輔酶的負荷試驗為有反應者，則可能屬於PTPS缺乏型。
C、若 %B>80或正常，且biopterin的含量高，BH4輔酶的負荷試驗為partial或沒反應者，則屬於DHPR還原酶缺乏型，可用紅血球測定酵素確定之。
臨床症狀：
苯丙胺酸若大量堆積在體內，在經人體代謝後產生許多苯丙胺酸相關的代謝產物，會造成病人的腦部傷害，若不早期治療將會產生嚴重的智力障礙。因為此病對腦部所造成的傷害是漸進性的，所以出生的嬰兒多無症狀，約在3-4個月後症狀才會慢慢的出現。其症狀有嘔吐、皮膚毛髮顏色變淡、濕疹、生長發育遲緩、尿液和體汗有霉臭味、抽慉、顫抖等異常的動作。若等到此時才開始治療，往往腦部神經已造成無法彌補的傷害了。
而針對BH4輔酶缺乏型之病人，除了上述之症狀外，還因BH4缺乏會合併中樞神經傳導物質dopamine和serotonin的缺乏，而產生嚴重的進行中樞神經症狀，如肌肉張力降低、無法控制的抽搐、嚴重的生長發育遲緩、易感染等症狀。
治療及預後：
(一)對於BH4缺乏型病患而言，限制苯丙胺酸之飲食治療方法，並無法有效預防其中樞神經症狀。單服用BH4治療可控制患者血中苯丙胺酸的濃度，但因BH4本身不易通過大腦障壁，無法達到腦部供大腦神經傳導使用，使致dopamine及serotonin的缺乏，會造成智力與精神方面的障礙，故異型苯酮尿症患者需輔以上述神經傳導物質的先驅物治療，如：多巴(L-dopa)、HTP(5-hydroxytryptophan)等
(二)治療原則
1、KUVAN® (100 mg tablet 或稱sapropterin dihydrochloride，BH4)：
口服BH4(10mg/tab)以1-5mg/kg/day之劑量治療，使血中苯丙胺酸濃度能長期控制在<2mg/dl。服藥時應飯前30分鐘空腹服用，不會吞藥的病童可將藥壓碎後以冷水攪拌溶解於30分鐘內服用完畢，由於BH4對溫度敏感，服用時嚴禁用熱水沖泡，再者因BH4容易吸濕並與氧氣作用，故應保存於冷凍狀態(-20。c)，未開封的BH4於-20。C下可保存二年以上，密封的BH4放置室溫下二個月，顏色會變微黃，但仍保有99%以上的活性，但當BH4顏色成暗黃色時則不可再食用。
2、5-OH tryptophan(5-OHTP：100mg/Oxitriptan)：
飯後口服5-HTP以起始劑量1-2 mg/kg/day治療並逐步增加至維持劑量8-10 mg/kg/day，最大不可超過10mg/kg/day，以免過量時可能會有一時的血壓不穩定、胃腸不適，如噁心、嘔吐或腹瀉等副作用產生。有上述症狀產生時需減量或停用，症狀嚴重時可使用類固醇治療。並應儘快與專科醫師聯絡。
3、Sinemet(100mg levodopa、25mg carbidopa/tab)或Madopar (200mg Levodopa and 50mg Benserazide/tab)： 飯後口服Sinemet 以L-dopa起始劑量1-2 mg/kg/day治療並逐步增加至維持劑量10-12 mg/kg/day，以小劑量慢慢往上加量，因此藥作用的時間快，所以劑量調整期間應注意觀察病人的療效及副作用反應，如果發現病人有痙攣、發抖、焦躁不安之現象，則可能是劑量過量、或加藥太快的結果，如果病人有無力、或肌肉僵硬等症狀產生時則可能為藥量不夠，有以上症狀時均應儘快與專科醫師聯絡。
4、Folinic acid(calcium folinate, FOLINA 15 mg/tab)：
15 mg/day，一天一次。
(三)建立理想血中PHE控制的目標
引用Inborn Metabolic Diseases第七版表格，根據年紀及懷孕與否在各國設定不同的血中Phe目標範圍。
遺傳諮詢員 林秀玲 編譯
台北榮總小兒部 牛道明醫師 審稿
2015年委託台大醫院基因醫學部 審稿
2023年徐瑞聲/李妮鍾醫師 審閱更新
其他有關此項疾病之介紹，請詳見本會「罕見遺傳疾病一點通」網頁、「罕見疾病叢書之醫療飲食手冊」網頁（1）、（2）
|