| 分類代碼：0502 |
| 疾病類別：05 |
| 疾病名稱：
先天性膽酸合成障礙 ( Inborn Errors of Bile Acid Synthesis ) |
| 現階段政府公告之罕見疾病：
有
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| 是否已發行該疾病之宣導單張：沒有 |
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ICD-9-CM診斷代碼：277.9
ICD-10-CM診斷代碼：E78.70
病因學：
膽酸是膽之中的重要成份，由肝臟分泌，膽汁經由肝臟、膽道而流進小腸，是人體重要的生理功能，具消化脂質的作用。初級膽酸（Primary bile acids）是體內的生理清潔劑（biological detergents），會在肝臟中以膽固醇（Cholesterol）為原料，經多個步驟合成而來，整個過程包括許多複雜的代謝路徑，膽汁最後由肝臟分泌，經由膽道排出至小腸，主要可幫助脂肪及脂溶性維生素的消化及吸收。
人體所合成的兩種重要初級膽酸：鵝去氧膽酸（chenodeoxycholic acid）與膽酸（cholic acid），能活化膽汁傳送幫浦，促進膽汁流通。當膽酸代謝發生異常時，會抑制膽小管的膽汁流量，造成膽汁鬱積及血漿中結合性膽紅素（conjugated bilirubin）升高，同時增加合成路徑中具肝毒性的中間物質堆積，破壞肝臟細胞。
先天性膽酸合成障礙是由於膽酸合成過程中的任何一個酵素異常導致膽酸無法合成所造成，目前已發現8種以上的膽酸合成異常疾病；例如最早發現的HSD3B7基因缺陷，造成3β—hydroxy—Δ5—C27-steroid dehydrogenase（3β—HSD）功能不足。3β—HSD在合成膽酸的過程中，主要負責將7α—hydroxycholesterol轉化為7α—hydroxy—4—cholesten—3—one，當此一酵素功能不足時，將可能使上游7α-hydroxycholesterol及其他毒性物質的堆積，進而造成肝臟的損傷及病變。另外：Δ4—3—oxosteroid 5β—reductase deficiency （AKR1D1基因缺陷），及Oxysterol 7α—hydroxylase deficiency（CYP7B1基因缺陷），也是國人曾被診斷的重要先天性膽酸合成障礙疾病.
分泌至腸道中的膽酸減少，會妨礙脂肪與脂溶性維生素的吸收，因此先天膽酸合成障礙的新生兒患者，常發生嚴重的維生素K缺乏性出血、或因低血鈣造成嚴重的佝僂症，其他可能出現生長遲緩、脂肪性腹瀉、肝臟衰竭或漸進性的肝內膽汁滯留等表徵，患者通常於一歲內發病；若未經診斷治療，將進而造成肝硬化和肝功能衰竭。及早膽酸（cholic acid）或鵝去氧膽酸（chenodeoxycholic acid）治療，則可能改善肝臟功能，甚至避免換肝的需求。
發生率：
此症發生極為罕見，目前尚未有明確的發生率估計。此症已列為我國罕見疾病，據估發生率應為萬分之1以下。
遺傳模式：
此症為體染色體隱性遺傳模式，若父母為此症帶因者，表示各帶一條有缺陷基因的染色體，因另一條染色體上的基因表現正常，所以不會發病，但下一代不分男女，每一胎有25%的機率生下此症患者；50%的機率是跟父母一樣的帶因者；25%的機率正常。
臨床表徵：
•漸進性肝病
•膽汁滯留
•黃疸
•肝硬化、肝衰竭
•血漿中缺乏膽酸成分
•尿或血液中含有異常的膽酸前驅物或代謝物
•糞便顏色較淡
•尿液顏色較深
•肝腫大
•糞便油膩
•維生素A，D，E，K缺乏
•血清膽紅素升高，但麩胺轉酸酵素（GGT）正常
•肝功能異常
•佝僂病、軟骨病
•生長遲緩
•出血傾向
•腸道吸收不良
診斷：
此症的發生相當少見，臨床表徵亦相當多樣化，且與其他膽汁滯留疾病、中重度新生兒肝炎，或進行性肝內膽汁滯留（PFIC）症狀相似；當患者初次就醫時，往往可能被認為是其他的肝臟疾病而被忽略。在確認診斷上，可經由：
1. 血液或尿液進行膽酸等相關代謝物質的檢測（質譜儀分析）。患者血中總膽酸含量偏低，異常的膽酸前驅物或代謝物升高。
2. 肝臟切片，可能顯示巨大肝細胞病變（giant cell hepatitis／transformation）， 並排除膽道閉鎖等肝外膽汁滯留疾病。
3. 分子生物學基因檢測（Next Generation Sequencing，NGS，包含基因套組或全基因外顯子分析）。
治療：
此疾病的嚴重度從輕微到嚴重不等，因人而異。嚴重者若未經治療，可能在嬰幼兒期即因肝衰竭或肝硬化等併發症而死亡，而症狀較輕微者，可能到了成人時期才漸漸表現出慢性肝炎或黃疸的症狀。一般來說，患者的治療情形，端視其疾病嚴重度及開始治療的時間而定。
治療方式為予以口服膽酸（cholic acid）或鵝去氧膽酸（chenodeoxycholic acid）的補充療法，並矯正脂溶性維他命缺乏的情形；膽汁酸補充療法（Bile-acid—replacement）的作用機轉可能是經由增加膽汁流量（進而直接減少膽汁鬱積），及負回饋抑制膽固醇7α羥化脢（cholesterol 7α—hydroxylase）的活性，進而減少潛在有毒代謝產物的累積。當因維他命K缺乏而導致凝血功能障礙並有出血之虞時，可能需接受緊急的醫療處置。但在長期接受膽酸的補充治療之後，患者通常不需額外接受脂溶性維他命補充。對於嚴重肝功能損傷的患者，可考慮合併治療。在治療成效上，輕到中度的患者，在接受膽酸或鵝去氧膽酸治療後，通常能在4—8週內顯著地改善其症狀和肝功能，並於4—6個月內可經肝切片檢查發現其改善情形。
以台灣兒童個案經驗，有診斷Δ4-3-oxosteroid 5β—reductase deficiency的嬰兒，服用口服膽酸治療數月後肝功能恢復正常；亦有Oxysterol 7α—hydroxylase deficiency的個案，於嬰兒早期診斷後開始治療，2個月後肝功能及黃疸指數恢復正常，生長曲線，肝纖維化指數及血液中維生素D濃度均有顯著改善。
早期診斷並早期治療的預後很好，臨床上遇到延遲性黃疸的新生兒或是原發性膽汁滯留合併低GGT數值時，需要把膽酸合成障礙列入鑑別診斷，並進一步檢測尿一質譜儀分析或做基因檢測。診斷後經由膽酸治療，多數患者通常能經血液檢查顯示恢復正常的肝臟功能。但即使如此，有些患者的肝臟病變仍有可能惡化並進而造成肝硬化，而需接受進一步的肝臟移植手術。
參考資料：
1. http://www.springerlink.com/content/nw48287p54528463/fulltext.pdf
2. http://www.wrongdiagnosis.com/b/bile_acid_synthesis_defects_congenital_1/intro.htm
3. OMIMNCBI:
OMIM#607765- https://www.omim.org/entry/607765
OMIM#235555- https://www.omim.org/entry/235555
OMIM#214950- https://www.omim.org/entry/214950
OMIM#603711- https://www.omim.org/entry/603711
4. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment
2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿
2021年陳慧玲醫師 審閱更新
以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁 |
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