| 分類代碼：0501 |
| 疾病類別：05 |
| 疾病名稱：
進行性家族性肝內膽汁滯留症 ( Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC ) |
| 現階段政府公告之罕見疾病：
有
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| 是否已發行該疾病之宣導單張：有 |
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ICD-9-CM診斷代碼：751.69
ICD-10-CM診斷代碼：K83.1
病因學：
進行性家族性肝內膽汁滯留症（Progressive family intrahepatic cholestasis；簡稱為PFIC）是一群因基因缺陷而導致肝細胞的膽汁排泄功能異常，而造成慢性膽汁阻塞的疾病，常發生在嬰幼兒身上，此症隨著膽汁滯留將漸漸引發黃疸等臨床表現，最後可能惡化至肝硬化或肝衰竭。
患者的平均發病年齡為3個月大，有的患者可能在幼兒時期（或10歲前），即快速的惡化成肝硬化，而症狀輕微者，病程也相對較為緩和，可能只對肝臟造成輕微的損害而能順利成長；少數患者在未經治療下也能存活至30歲。
此症自1998年後，逐漸了解基因與此疾病的關係，初期分為3種分型，各因不同位置上的基因缺陷所致；其中第一型（PFIC1）及第二型（PFIC2）於肝功能的檢查上，發現到GGT （gamma—glutamyl—transpeptidase）的數值偏低，因此又將PFIC1及PFIC2稱為低GGT PFIC型（Low—GGT PFIC）。此兩型的致病基因並不一樣，但同樣與肝細胞小管膜的輸送（canalicular export）及膽汁形成（bile formation）的缺陷有關。
第一型進行性家族性肝內膽汁滯留（PFIC1），又稱為Byler Disease，是因第18對染色體長臂21位置（18q21.31）上的ATP8B1（ATPase，CLASS I，TYPE 8B，MEMBER 1）基因缺陷所致。此基因主要表現於肝細胞、膽道細胞與腸細胞膜，轉譯成P型三磷酸腺酶（P—type ATPase），負責將胺磷脂（aminophospholipid）自細胞外膜轉移至內膜，研究顯示，當這個酵素缺乏可能造成腸內膽汁酸吸收過多及膽汁分泌量下降。
第二型進行性家族性肝內膽汁滯留（PFIC2），則是與第2對染色體長臂31.1位置（2q31.1?）的ABCB11（ATP-Binding Cassette，Subfamily B，Member 11）基因缺陷有關，此基因與BSEP（Bile Salt Export Pump）蛋白表現有關，BSEP為一種排出膽鹽的幫浦，負責肝細胞小管膜（canalicular membrane）上的膽酸運輸。此基因的缺陷，導致膽汁無法順利排出，進而造成膽酸堆積及肝細胞的損傷。
第三型進行性家族性肝內膽汁滯留（PFIC3），與前兩型不同之處在於此症患者會有偏高的GGT值，因此又稱為高GGT PFIC型（High—GGT PFIC）。PFIC3因位於7q21.12位置的ABCB4 ( ATP binding cassette，Subfamily B，Member 4）基因的缺陷，影響肝細胞小管膜上磷脂（phosphatidylcholine）之分泌；膽汁中的磷脂成分可保護膽管細胞不受膽酸傷害，若膽管內的疏水性膽汁酸無法受到磷脂質作用來減弱毒性，將會發生膽管的受損，進而導致肝硬化的發生。
其他型進行性家族性肝內膽汁滯留，近年由於基因醫學研究及基因檢測技術的進步，有更多基因被發現會造成很類似的症狀，也有學者稱之為第4，5…型PFIC，然而大多數的專家建議, 不再增加PFIC疾病編號, 而是直接稱呼基因變異之名稱，例如TJP2，NR1H4（FXR），MYO5B，ZFYVE19，LSR等基因變異，及各型膽酸合成代謝異常，都會造成PFIC相似的症狀。
發生率：
進行性家族性肝內膽汁滯留症（PFIC）之發生率相當的低，目前此症在全球的發生率約為1／50，000〜1／100，000。而此症已列為國內罕見疾病，據估國內發生率應為萬分之1以下，未來發生率可望因基因檢驗的進步而有更多資料。
遺傳模式：
PFIC為體染色體隱性遺傳疾病，如果父母是帶因者，表示各帶1條缺陷基因的染色體，因另一條染色體上的基因表現正常，所以不會發病，但下一代不分男女，每一胎有25%的機率生下此症患者，50%的機率是跟父母一樣的帶因者，25%的機率正常。
臨床上表徵：
PFIC第一型與第二型患者大多在嬰兒期發病，在出生後幾個月內，即可能出現黃疸及肝脾腫大，症狀和新生兒肝炎類似。而發病的年紀及疾病的嚴重度，在個案間往往差異很大。典型患者在出生頭一年，常因血中過多的膽汁酸刺激到皮膚，而發生伴隨有黃疸現象的皮膚搔癢，但由於嬰幼兒的發展尚不完整，還不會抓癢及表達，患嬰可能出現焦躁易怒的表現，但皮膚搔癢的問題仍常被忽略。
而某些個案的初期症狀，可能為出生後即常解出油脂便。此外，患者常出現慢性肝病，及肝脾腫大的症狀，並常造成幼兒在身高體重上的生長遲緩。
隨病程進展，患者常演變成肝硬化以及肝臟衰竭等併發症，若未經治療，將造成患者死亡，病情的嚴重度往往有個別差異；第一型和第二型的肝內膽汁滯留最快可能在1、2歲，而最慢在1、20歲即有可能需要接受換肝。
一般來說，第一型的病理變化較輕微，黃疸會時高時低，隨著肝臟發育成熟，黃疸有時也會比較改善，但是仍可能逐漸導致肝臟的纖維化，且有些患者有身材矮小、耳聾、腹瀉、胰臟功能不足、胰臟癌、脂溶性維生素。
第二型病理變化較為嚴重，但疾病表現多半與肝臟疾病有關，肝細胞可能出現腫脹，或巨細胞肝炎的情形，將導致病程惡化得更快，肝臟和脾臟可能持續腫大，使得患童的生長發育遲緩。 此外，患者罹患肝癌（hepatocellular carcinoma）的風險會提高。
第三型肝內膽汁滯留發生的時間稍晚，從幾個月到幾歲不等，症狀一開始可能先是漸漸的肝脾腫大、肝功能上升，這時可能難以察覺症狀，到後來將慢慢出現黃疸的症狀，逐漸的肝臟也會發生硬化。
此外患者會因缺乏經膽汁代謝吸收的脂溶性維生素，而導致嚴重的病徵；如因維他命K缺乏所引發的次發性出血及瘀傷，維他命D缺乏而造成佝僂。
診斷 ：
在診斷上，主要由小兒肝膽腸胃科及遺傳專科醫師視患者的臨床症狀，並配合相關檢查，以進行診斷。目前診斷的方式初步可以抽血檢驗肝功能、膽汁酸濃度、病理切片及電子顯微鏡作為診斷的參考，必須排除肝外膽道閉鎖，膽酸合成代謝異常, 及其他肝膽及代謝疾病。PFIC第一型與第二型患者的血中GGT及膽固醇數值通常為偏低至正常，而總膽汁酸及結合型膽紅素則會上升。當這些臨床的症狀符合肝內膽汁滯留的疾病的時後，臨床便可診斷為肝內膽汁滯留症。如果要進一步鑑定是哪一個基因的位置發生病變的話，那就必須作基因診斷，可能需要取病人的血液以及父母親的血液作基因檢查。另外，尿液及血液膽汁酸分析，可鑑別與PFIC症狀類似的膽酸合成代謝異常。
治療：
目前PFIC的治療方式可分為3種：
1. 藥物治療：目前第一型及第三型的肝內膽汁滯留，可以Ursodeoxycholic acid（UDCA）治療，以控制肝臟病變的病程進展速度，對於一些病人，亦有降低黃疸及緩解皮膚搔癢之效。第二型肝內膽汁滯留對UDCA的反應不明確，Rifampin對於膽酸代謝有促進效果，亦可治療搔癢症狀。近年有新藥正在進行臨床試驗，以抑制腸道膽酸再吸收的機轉（IBAT inhibitor），加速膽酸排出，未來可望有新的藥物治療。
2. 手術治療：可利用繞道手術，把多餘的膽汁從體外或是從腸道排出，以減緩病程進展的速度，目前有3種手術方式可達到此目標。
3. 肝臟移植：當肝臟硬化或衰竭得非常嚴重，即須考慮接受肝臟移植手術；此治療方式適用於PFIC的所有類型。
預後：
此症的病程進展速度及疾病的嚴重度，在個案間往往差異很大，從輕微肝病到慢性肝病肝硬化都可能發生, 進展速度不一。但一般來說，可能在不同年紀（幼兒. 兒童. 成人時期），漸漸惡化至肝硬化甚或肝衰竭，而必須接受換肝。然而，少數病患在換肝後可能發生併發症，例如：第一型患者在換肝後仍可能腹瀉、胰臟功能低下；第二型患者，因體內的BSEP抗體，而使移植肝臟發生免疫性肝炎，需特別追蹤注意。
PFIC第一型與第二型患者中症狀較為輕微者，稱為良性反覆性肝內膽汁滯留（Benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC），BRIC可能在青少年或成人期發病。
在日常照護上，患者常因皮膚搔癢而造成不適，影響到生活品質；一般用來止癢的口服抗組織胺（anti—histamine）對於此症患者的療效不佳， 多是藉由嗜睡效果，稍得舒緩之感。研究指出，患者皮膚搔癢的原因，可能與體內膽鹽與類鴉片物質增加有關，因此可服用離子交換樹脂（如：cholestyramine）吸收腸胃道內的膽鹽，或服用促進膽酸代謝的Rifampin；將可治療較為嚴重難治的搔癢症狀。此外，若皮膚乾燥將會使搔癢感更為加重，所以適度使用凡士林（非綿羊油或嬰兒油）也是有益處。
在飲食照護上，因肝臟無法有效代謝食物中的油脂，因此宜避免高脂食物。在肉類選用上，宜食用瘦肉；一般肉類脂肪含量多寡依序為：雞肉、魚肉、鴨肉、牛肉、羊肉、豬肉，其旁附著之油脂及皮層應全部去除。在烹調時，多採用清蒸、水煮等方式，以減少用油的烹調方式。若長期採用低油飲食，應依醫師指示適時補充脂溶性維生素A、D、E、K。
參考資料：
1. PFIC1: OMIM#211600- http://omim.org/entry/211600
2. PFIC2: OMIM#601847- http://omim.org/entry/601847
3. PFIC3: OMIM#602347- http://omim.org/entry/602347
4. eMedicine- http://www.emedicine.com/ped/topic2771.htm
2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿
2022年陳慧玲醫師 審閱更新
以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁，其他有關此項疾病之介紹，請見本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁 |
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