| 分類代碼：1630 |
| 疾病類別：16 |
| 疾病名稱：
Myhre症候群 ( Myhre Syndrome ) |
| 現階段政府公告之罕見疾病：
有
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| 是否已發行該疾病之宣導單張：沒有 |
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ICD-9-CM診斷代碼：759.89
ICD-10-CM診斷代碼：Q87.89
疾病介紹
Myhre 症候群最早是在1981年由Myhre醫生的一篇案例報告中提出，Myhre醫生在兩個無親屬關係的男性身上描述了一種生長缺陷的現象，其特徵為耳聾、面部特徵畸形、皮膚較厚及僵硬、關節運動範圍受限、骨骼異常及身材矮小。後續的研究發現Myhre 症候群是一種影響結締組織的罕見疾病，結締組織提供整個身體的強度與靈活性，而結締組織的異常會影響到身體的許多部位，包含心血管系統、呼吸系統、腸胃道和皮膚，且可能會自發性或在創傷或手術之後發生進行性和增生性的纖維化。但是每個個體所表現的症狀嚴重程度都有所不同，有些症狀會隨著年紀的增長而變得更嚴重。
大多數Myhre 症候群的患者從出生到青春期的生長發育會遲緩，受影響的個體通常出生時的體重較低，身高小於3%的百分位。患者的手及腿的長骨較短，手指和腳趾也較短，並有彎曲的小指。其他骨骼相關的問題包括顱骨增厚、脊椎骨扁平、肋骨寬、髂骨翼發育不全、關節僵硬和活動受限，患者會有特殊面部特徵，並有輕度至中度的智能障礙、行為障礙，還有聽力損失，皮膚和內臟組織有纖維化現象以及心臟和肺部的異常。
病因學
Myhre 症候群的主要原因是在SMAD4基因的功能區域發生了雜合性的致病性變異。SMAD4基因位在第18號染色體長臂21.2(18q21.2)上，SMAD的基因結構包含了12個外顯子（552個胺基酸）。該變異會造成SMAD4蛋白穩定性異常，會破壞 TGF-β 信號傳導，從而改變TGF-β 和骨型態發生蛋白（bone morphogenetic proteins, BMP）下游基因的表達，導致骨頭、心臟和中樞神經系統的異常發育。
自2011年發現SMAD4基因雜合性致病性變異為Myhre 症候群的致病原因以來，目前已經報告了55名經基因分析確診為Myhre 症候群的患者。
目前總共找到有四個致病性變異的基因位點，這些突變的位點都會替換原本正常的胺基酸，使蛋白結構發生異常。這四個位點分別為1. c.1486C>T、2. c.1498A>G、3. c.1499T>C、4. c.1500A>G，造成的胺基酸改變分別1. p.Arg496Cys、2. p.Ile500Val、3. p.Ile500Thr、4. p.Ile500Met。
遺傳模式
Myhre 症候群為體染色體的顯性遺傳，通常都是由正常的父母，生下患病的小孩，主要原因為SMAD4基因發生致病性變異。
發生率
< 1/1,000,000，目前有案例報告的患者不到100個，且沒有明顯的特定國家、性別或種族。
臨床症狀
■ 嬰兒時期：在嬰兒時期通常會出現特殊的面部特徵，但年齡比較大的孩子較難以識別。隨著時間的推移，會開始出現身材矮小和聽力喪失以及Myhre 症候群的高特徵表現（通常是嚴重的）：例如關節僵硬、限制性肺和心血管疾病、進行性和增生性纖維化以及皮膚增厚。
■ 心血管：在54名確診為Myhre 症候群分子診斷的個體中，70%有心血管異常，包括結構性心臟缺陷（63%）；心包膜疾病（17%）、限制型心肌病變（9%）和全身性高血壓（15%）。
其中，心血管異常包括心房中膈缺損（4%）和心室中膈缺損（6%）、開放性動脈導管（20%）、左心阻塞性缺陷例如近導管型主動脈窄縮（15%）、主動脈瓣狹窄（15%）和二尖瓣狹窄（2%），這些比右側的阻塞性缺陷更常見。周邊動脈阻塞（腹腔或腎動脈）（7%）。
■ 呼吸系統：呼吸問題可能是多方面的。氣道狹窄通常範圍為喉部和氣管，包括可能反復發作且嚴重的聲門下狹窄（subglottic stenosis）（17%），而鼻後孔閉鎖（choanal stenosis）導致的上氣道阻塞較不常見（11%）。
■ 消化系統：十二指腸閉鎖（6%）、遲發性幽門狹窄、蛋白質流失型腸病變、嚴重便祕。
■ 皮膚：幾乎所有患有Myhre 症候群的個案都可以看到大範圍的皮膚增厚/僵硬。嬰兒時期皮膚的變化可能不明顯；它們通常先出現在伸肌的表面、手掌和腳底，而這些變化會隨著年齡的增長而進展。
■ 神經精神病學：資料有限。輕度到中度的智力障礙和發育遲緩很常見，但是也有個案的認知在正常範圍內。
■ 骨骼：大多數受影響的嬰兒有子宮內胎兒生長遲滯（Intrauterine fetal growth restriction）（84%）。隨著年齡漸長，身材矮小會變得更加明顯。成人的身高估計會比父母的身高預測低兩個標準差以上。
■ 眼科：53% 的個體報告了至少一項異常眼部發現：斜視（24%）、屈光不正（31%），其他還有白內障、散光和視神經鞘狀腦膜瘤（optic nerve sheath meningioma）。
■ 聽力：大多數（83%）Myhre 症候群患者出現漸進性的聽力損失。聽力損失主要是傳導性的，但也可能是感覺神經性的和混合性的。聽力損失的原因通常不清楚或未知；大多數患者有雙側鼓膜切開術及耳管植入史。值得注意的是，大多數患者嬰兒時期都能通過新生兒聽力篩檢。
■ 內分泌：進入青春期各種案例都可能發生，正常、過早、延遲都有可能。月經相關的次發性閉經（Secondary Amenorrhea）也有案例，這是一種一開始月經正常，之後連續6個多月都沒月經的症狀。
■ 腫瘤相關：子宮內膜癌（Endometrial carcinoma）、視神經鞘腦膜瘤（optic nerve sheath meningioma）、中腦膠質瘤（mesencephalic glioma），這些狀況都有案例發生。
診斷
．具有下列症狀或外觀應考慮Myhre症候群為可能診斷。
1. 心血管：主動脈狹窄、胸主動脈阻塞、腹主動脈阻塞及外周動脈多處阻塞；先天心臟缺損、心包膜積水、縮窄性心包炎、限制型心肌病變（Restrictive cardiomyopathy）、全身或肺部的高血壓。
2. 呼吸道：鼻後孔閉鎖（Choanal stenosis）、喉氣管狹窄（Laryngotracheal narrowing）、阻塞性氣道疾病（Obstructive airway diseases）、限制性肺疾病（Restrictive lung diseases），這些症狀都可能為先天發生或後天才出現。
3. 腸胃道：幽門狹窄（Pyloric stenosis）（先天或後天發病）、十二指腸閉塞（Duodenal strictures）（後天發病）、嚴重便祕（後天發病）。
4. 皮膚：皮膚整體變硬變厚，手跟伸肌的位置有組織增厚的現象，面部皺紋比同年齡的人少。
5. 組織增生：可能在心臟、氣管、肺、胃腸道和皮膚表面有組織的增生；也有可能在外傷或手術後的傷痕有組織增生。
6. 面部：特殊的面部異常。眼瞼裂開程度較短、眼窩凹陷、上頜發育不良、人中較短、嘴巴窄、上唇薄且前凸。臉部特徵會隨著年齡增加變的不明顯，但是下巴增長這個特徵是顯著的。
7. 骨骼：子宮內胎兒生長遲滯（Intrauterine fetal growth restriction）、身材矮小、關節活動範圍受限。
8. 神經：輕度至中度的智能障礙，有些患者會出現自閉症行為。
9. X光檢查：顱骨變厚、長骨縮短、短指、肋骨寬、髖骨異常
10. 聽力：大部分Myhre 症候群患者會出現聽力損失。
．出現懷疑Myhre 症候群的臨床症狀個案，可接受分子基因診斷的方式去檢測SMAD4基因，查看是否有發生致病性變異。由於Myhre 症候群涵蓋許多種的臨床症狀，這些臨床症狀在其他疾病也會發生，造成診斷上的困難，因此臨床上常見的作法會直接檢測多種有關的基因，試著找出致病的關鍵基因，達到精準診斷的目的。初步診斷為Myhre 症候群的患者可以再使用下列更進一步的評估疾病嚴重程度：
1. 心血管：上肢下肢的血壓測量、都卜勒超音波測量心臟血流量，對於發現異常的患者，可以做更廣泛的檢查，例如限制型心肌病變（Rrestrictive cardiomyopathy），可以做心導管檢查血液動力分析。
2. 呼吸道：盡可藉由侵入性最小的方式，評估上氣管阻塞的狀態，包括呼吸道雜音、呼吸功能、氧氣飽和度。
3. 腸胃道：盡可能藉由侵入性最小的方式去評估幽門狹窄、十二指腸閉塞、嚴重便秘。
4. 精神評估：使用心理測量評估是否有自閉症行為或認知參與異常。
5. 其他：眼睛、語言功能評估、聽力。
治療方式
目前對於Myhre 症候群的患者並無法治癒，只能針對相關的臨床症狀提供治療與照護。下列是各項臨床症狀可以給予的幫助：
1. 心血管：由受過心包膜積水、縮窄性心包炎、限制型心肌病變等心臟相關疾病培訓的心臟科醫師進行治療。目前Myhre 症候群的患者與一般患者有關心臟方面的照護都相同，但是應避免侵入性治療，因為相關的傷口會引發組織的增生。對於心臟衰竭的患者可以做心臟移植，經由醫師評估後可使用高血壓與肺動脈高血壓藥物。
2. 呼吸道：提供限制性肺疾病的相關治療，適時的給患者氧氣，應盡量避免氣管手術或插管，可使用尺寸較小的無切口氣管插管避免相關併發症。如果因為多次創傷性插管會使患者出現氣管狹窄，則需進行氣管切開術。
3. 腸胃道：建議使用最少的侵入性治療，因為術後沾黏可能會致命應盡量避免內視鏡可能造成氣管狹窄的風險。通過飲食方式改善便秘情況，必要時可用藥物輔助。
4. 發育遲緩/智能障礙：建議諮詢兒科醫師，了解相關的早療方式、醫療機構、教育機構。
5. 聽力：對於中耳積液，必要時放置耳管。聽力損失可以用人工電子耳改善。
6. 顱顏：有唇腭裂或腭咽功能不全的患者應與兒童顱顏醫師討論，了解照護方式。
7. 骨骼：考慮物理治療來保持關節的活動度，但目前對於物理治療改善關節的部分還沒有得到確定療效。對於身材矮小的患者使用生長激素能改善生長情況，但是無法確定到成年時身高是否受到影響。
8. 眼睛：屈光不正與斜視可進行一般的治療方式。
遺傳諮詢
■ 家庭成員的風險：迄今為止報告的所有Myhre症候群患者都因新發生的（de novo）SMAD4基因有致病性變異而造成，可對患者的父母進行評估並做基因檢測。若父母雙方皆無此致病性變異，則假設患者的手足罹病風險略高於一般人（儘管只有<1%），因為理論上有可能為父母的生殖系鑲嵌（germline mosaicism）。而因目前報告的個案皆為新發生的SMAD4基因突變（即無Myhre症候群家族性病例的報告），因此推測其他家庭成員的風險較低。目前尚不清楚Myhre症候群患者是否可以繁殖下一代，也未有研究評估其生育能力。
■ 家庭計畫：可於懷孕前進行相關遺傳諮詢，討論適合的懷孕方式並在產前確定下一代的遺傳風險。一旦在家庭成員中有檢測出SMAD4基因致病性變異，可以使用胚胎植入前單基因疾病篩檢(PGT-M)，從胚胎細胞去檢測SMAD4基因致病性變異，再挑選出不帶有SMAD4基因變異的胚胎進行植入；或者接受絨毛膜穿刺、或者羊膜穿刺，檢定該特定SMAD4基因致病性變異，以了解胎兒是否受到影響。
參考資料
GeneReviews® [Internet] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK425723/
撰稿：林羿璉、黃偉翰
審閱：陳薈安醫師、李妮鍾醫師
2023/02/24
以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁 |
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