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ICD-9-CM診斷代碼：345.0、345.6
ICD-10-CM診斷代碼：G40.4
疾病簡介:
CDKL5 缺乏症(CDD)是一種由CDKL5基因的功能喪失所引起，罕見的發育性癲癇性腦病變 (DEE)，其特徵是嚴重的早發性難治癲癇以及運動、認知、視覺和自主神經失調。運動障礙包括舞蹈症和肌張力失調。
發生率:
CDKL5 缺乏症在東亞族群的發生率仍未知，但過去在蘇格蘭進行的一項研究中，估計發生率約為每100,000名活產兒中會有2.36例CDKL5 缺乏症患者。平均而言，發病率為每4萬到6萬名活產兒中會有1例，是最常見造成小兒癲癇的單基因突變之一，估計僅在美國和歐洲就有數千例患者。
病因學：
一般情況下CDKL5基因會在新生兒出生後，於全身表現並轉譯出大小為115 kDa的cyclin-dependent kinase-like 5蛋白質(簡稱CDKL5蛋白質)，其中腦部（大腦皮層、海馬迴、小腦、下腦丘和腦幹）、睪丸和胸腺的表現量較高。當CDKL5基因出現變異導致其轉譯的CDKL5蛋白質無法發揮正常功能時，可能導致神經系統中的興奮性突觸數量減少、突觸相關蛋白（如PSD-95和synapsin）的減少，以及某些神經受體（如AMPA型和NMDA型受體）的異常變化。這些突觸變化會影響神經元之間的正常信息傳遞，最終導致大腦的興奮-抑制平衡被破壞，這便是導致癲癇及其他病症的潛在原因之一。
遺傳模式:
CDKL5 缺乏症的致病基因CDKL5基因位於X染色體的短臂Xp22.13處，屬於X染色體顯性遺傳的疾病。由於女性與男性的X染色體數量不同，因此全球CDKL5 缺乏症患者女性與男性的比例約為 4:1。值得注意的是，雖然帶有一個變異對偶基因異型合子女性與患病男性的表現嚴重程度有時並沒有明顯的差異，但CDKL5 缺乏症表型的嚴重程度可能因CDKL5基因發生致病性變異的類型、位置、女性X 染色體的隨機不活化或鑲嵌型的存在而產生較大差異。某些情況下患者即便帶有CDKL5基因的致病性變異，仍可能只展現出較輕微的症狀。一般而言，如僅有母親為CDKL5 缺乏症患者時，下一代不論男女都將有1/2的成為CDKL5 缺乏症的患者，而患病男性則無法生育下一代。但須留意大多數 (約99%) CDKL5 缺乏症個案都屬於自發變異，並不存在相關家族病史。在極少數情況下，患有CDKL5 缺乏症患者可能是遺傳自帶有鑲嵌型CDKL5基因致病性變異的母親。
臨床表徵：
對於運動和認知發展遲緩以及出生後第一年發生癲癇的女性或男性，臨床上將會懷疑並評估是否為CDKL5 缺乏症患者。以下為該疾病患者可能出現的臨床表徵。
●早發性癲癇: 通常在出生後的2-12個月內一日多次的頻繁發作，近1/4個案最先出現的症狀為痙攣伴隨心律不整，也可能出現強直性癲癇發作或運動過度性癲癇發作。嬰兒時期的早期腦波檢查結果可能無法發現異常，且抗癲癇藥物治療無法緩解。
●嚴重的發展遲緩/智力障礙: 可能存在自閉或社交障礙
●視力障礙：眼球運動異常，包括內斜視、外斜視、水平和旋轉性眼球震顫及對強光的注視與反應異常
●全身肌張力減退: 可能無法獨立行走、坐著或抓握物品
●睡眠障礙:白天嗜睡，或夜間無法維持長時間睡眠
●運動行為異常: 不斷出現拍打,揮舞手臂或交叉腿等動作
●其他:便秘、胃食道逆流
●腦部核磁共振發現進行性皮質和小腦萎縮，伴隨灰質和白質減少
診斷方式:
在沒有明確家族史與家族成員基因檢測資訊的情況下，考量可能導致癲癇的成因眾多，臨床上一般會以全外顯子定序或選擇針對癲癇所開發的多基因定序套組作為診斷工具。前述方式可鑑別約84%的CDKL5 缺乏症患者；另有約16%的CDKL5 缺乏症患者可能是由於鑲嵌型或染色體結構異常所致，這部分則可透過染色體晶片提供診斷。
治療方式:
由於CDKL5缺乏症會引發多樣性的臨床表徵，該疾病的治療往往需要由神經科、眼科、兒科、骨科、復健科等多個團隊共同制定個人化的治療策略。目前針對CDKL5缺乏症引發的癲癇已有標靶藥物Ztalmy ®可使用，然而迄今為止，尚無可治癒CDKL5缺乏症的方法。
預後:
CDKL5缺乏症的將受到包括CDKL5基因變異位置、類型、早期介入的程度以及癲癇控制狀況的影像。由於CDKL5缺乏症是一種嚴重的發育性和癲癇性腦病（DEE），且常伴有不可控的癲癇發作、發育遲緩、運動障礙及其他多系統影響，因此患者的預後通常較不理想。大多數患者需要終身的支持性護理，並依賴家人或護理者的長期照顧。
參考文獻:
1.Benke TA, Demarest S, Angione K, et al. CDKL5 Deficiency Disorder. 2024 Apr 11. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK602610/
2.Jakimiec M, Paprocka J, Śmigiel R. CDKL5 Deficiency Disorder-A Complex Epileptic Encephalopathy. Brain Sci. 2020 Feb 17;10(2):107. doi: 10.3390/brainsci10020107. PMID: 32079229; PMCID: PMC7071516.
3.Leonard H, Downs J, Benke TA, Swanson L, Olson H, Demarest S. CDKL5 deficiency disorder: clinical features, diagnosis, and management. Lancet Neurol. 2022 Jun;21(6):563-576. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00035-7. Epub 2022 Apr 25. PMID: 35483386; PMCID: PMC9788833.
2024年委託台大醫院基因醫學部 審稿 |