| 分類代碼：0121 |
| 疾病類別：01 |
| 疾病名稱：
甲基丙二酸血症併高胱胺酸血症(Cb1 C 型) ( Cobalamin C Defect （Methylmalonic Aciduria and Homocystinuria, Cb1C type） ) |
| 現階段政府公告之罕見疾病：
有
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| 是否已發行該疾病之宣導單張：沒有 |
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ICD-9-CM診斷代碼：270.3、270.4、270.7
ICD-10-CM診斷代碼：E71.120+E72.11
疾病簡介
甲基丙二酸血症併高胱胺酸血症是一種遺傳性疾病，因體內不能正確的處理蛋白質氨基酸、某些脂肪（脂質）或膽固醇而引起的疾病。患有此疾病的病患中，通常合併兩種不同疾病的狀況，即甲基丙二酸血症和高胱胺酸血症。此症可發生於任何年齡，但通常發生於嬰兒時期。
在嬰兒時期，病患通常成長發育較慢，甚至可以在產前就發現胎兒生長遲緩。患者可能也有餵食困難，並且外觀異常、皮膚蒼白等。神經系統問題也很常見，包含肌肉張力低下及癲癇。大多數患有此疾病的嬰兒或兒童，會有小頭症以及發育遲緩、智能障礙等問題。而較少見的症狀為漸進式視網膜病變及巨母紅血球性貧血，眼部病變一開始會有眼球轉動異常、無法固定及眼球震顫，利用眼底鏡檢查可以發現異常黃斑部色素沉澱。隨著時間經過，甲基丙二酸血症併高胱胺酸血症若症狀惡化無進行治療，病情可能危及生命。
此疾病在青春期或成年後，通常會出現為精神疾病及認知問題。患者會有行為及個性上的變化，可能變得較少社交、出現幻覺或精神錯亂等。此外，這些病患可能會開始失去以前的精神和動作能力，導致於學校或工作表現下降、運動困難、記憶衰退、言語困難、智能下降或極度缺乏精神而昏睡。有些病患會在後期發病，形成脊髓亞急性混合變性（脊髓的後側和外側柱），會導致下肢無力及麻木、步行困難失去平衡、頻繁的跌倒等。
發生率
甲基丙二酸血症併高胱胺酸血症中，cblC型是最常見的類型，約佔8成左右的患者，於全球新生兒發生率約1/200,000，也有研究顯示出，在特定人種中可能更為常見，如美國紐約為1/100,000，美國加州約1/60,000，西班牙為1/37,000。甲基丙二酸血症併高胱胺酸血症的其他類型更為罕見，於醫學文獻報導中不超過20例。
病因學
甲基丙二酸血症併高胱胺酸血症可以由幾種基因突變而引起：MMACHC, MMADHC, LMBRD1, ABCD4或HCFC1，這些基因中發生突變也分別稱為不同類型的病徵，分別有cblC, cblD, cblF, cblJ, 和cblX型。上述每種基因皆參與維生素B12的製造，維生素B12也稱為鈷安素（cobalamin）或是簡稱Cbl。維生素B12的製造將其轉化成兩種分子，腺苷鈷胺素（AdoCbl）或甲基鈷胺素（MeCbl）。腺苷鈷胺素（AdoCbl）有助於維持正常功能的酵素，進而分解某些胺基酸、脂質和膽固醇。腺苷鈷胺素（AdoCbl）又稱為輔酶，能幫助酵素穩定其功能。
甲基鈷胺素（MeCbl）也是一種輔酶，幫助另一種酵素將高半胱胺酸（homocysteine）轉變為甲硫胺酸（methionine），而體內利用甲硫胺酸來製造蛋白質等重要化合物。
當這些基因發生突變時，會影響體內製造維生素B12的過程，導致腺苷鈷胺素（AdoCbl）或甲基鈷胺素（MeCbl）缺乏。若沒有腺苷鈷胺素（AdoCbl），則蛋白質和脂質無法正確的被分解，這種缺陷會導致有毒化合物質在身體內的器官和組織中累積，最後導致甲基丙二酸血症。若沒有甲基鈷胺素（MeCbl），高半胱胺酸無法轉變成甲硫胺酸，最後高半胱胺酸就會在體內累積，而甲硫胺酸會耗盡。有些過量的高半胱胺酸會在尿液中排出，就變成高胱胺酸尿症（Homocystinuria）。
其它和維生素B12的製造有關的基因若發生突變，同樣也會引起相關症狀。若這些突變只影響腺苷鈷胺素（AdoCbl）的產生，會造成甲基丙二酸血症；而只影響甲基鈷胺素（MeCbl）的產生，則導致高胱胺酸血症。
研究已發現MMACHC基因突變會阻礙腺苷鈷胺素（AdoCbl）及甲基鈷胺素（MeCbl）的產生，使這兩種輔酶都缺乏，進而無法正常發揮作用，造成甲基丙二酸血症併高胱胺酸血症cblC型，會導致發育遲緩、眼睛缺陷、神經系統問題、血液中異常等臨床症狀。最常見的突變是c.271dupA，造成蛋白質功能的改變。
遺傳模式
甲基丙二酸血症併高胱胺酸血症通常為體染色體隱性之遺傳模式，表示需帶有兩個缺陷基因才會發病，通常父母各自有一個突變基因，僅為帶因者，於臨床上通常沒有症狀，但在每次懷孕有25%機率，子代成為隱性遺傳疾病的患者。
然而HCFC1 基因發生突變時，會形成性染色體隱性遺傳模式。HCFC1基因位於X染色體上，X染色體為性染色體的其中之一。在男性中（只有一條X染色體），只要基因發生突變就會引起疾病，在女性的情況下（有兩條X染色體），於基因上必須有兩個突變才會發生症狀。由於女性不太可能會在這個基因上同時發生兩個突變，所以男性受到X性聯遺傳的疾病影響比女性來的多。不過患有疾病的父親無法將X染色體傳給兒子，因此其兒子都為正常；女兒則會繼承到父親的X染色體，為帶因者。
臨床表徵
1.臨床嚴重度分類：此症患者臨床表現差異極大，通常越早發病，臨床表現會越嚴重。依嚴重程度可分五類：(1)無臨床改變；(2)不影響日常生活的輕度表現；(3)中度影響表現，包括生長障礙，發育遲緩，眼部疾病；(4)嚴重的疾病表現或者影響到日常的生活或需要重症醫療；(5)死亡。
2.產前
胎兒子宮內生長遲滯、小頭症、先天性心臟疾病、胎兒水腫、擴張型心肌病，腦積水和輕度畸形的功能(長臉，人中平坦，較大的低位耳)。
3.新生兒/嬰幼兒
(1) 眼部病變(黃斑部病變、視網膜病變) : 進行性視網膜病變通常伴隨發生於嬰兒時期。最初的表現是眼球轉動異常、眼睛固定困難和眼球震顫。新生兒一個月可利用眼底鏡進行精密檢測，可以發現異常的黃斑色素沉著，並於未來幾年內可能發展成典型的牛眼狀黃斑病變("bull's-eye" macula)、視網膜病變、黃斑病變。晩發型的cblC嬰兒和其他先天性維生素代謝疾病通常不具有眼科併發症。
(2) 在出生後兩個星期內發生急性發病（高陰離子間隙代謝性酸中毒(high anion gap metabolic acidosis)，酮尿症和高氨血症），可能導致餵食不良和低血壓。
(3) 若無發生急性發病，也不應輕易排除細胞內鈷胺素代謝紊亂的診斷，因未經治療的嬰兒可能有多種器官病變、神經系統惡化、癲癇發作和腦病變。若無適當地即時治療，臨床症狀的表現是能越來越嚴重。
(4) 1歲以前發病的患者，可能有生長遲滯、頭圍成長較慢、血球數量低下、全面發展遲緩、腦病變、肌張力低下、癲癇。
4.青少年/成人
神經與神經精神症狀，如精神病、視學聽覺幻覺、妄想、個性行為的改變、認知衰退、癡呆、嗜睡、工作表現惡化等症狀。老年患者可能發生慢性形式的血栓性微血管病變、血管內溶血、微血尿、蛋白尿、高血壓和間歇性腎功能惡化，偶爾出現腎功能衰竭。
診斷方式
1. 血液檢查 : 血氣、電解質、葡萄糖、氨、肝功能、總膽紅素、直接膽紅素、腎功能、乳酸脫氫酶、血漿氨基酸（甲硫氨酸）、血漿中甲基丙二酸（MMA）和總血漿同型半胱氨酸（tHcy），全血細胞計數（CBC）與巨母紅血球性貧血(megaloblastic anemia)評估、血細胞減少。
2. 尿液檢查 : 檢測甲基丙二酸（MMA）的升高。
3. 分子檢測 : 單基因檢測，其中常見的突變，如：歐洲血統常見MMACHC c.271dupA突變；在華人族群中則常見MMACHC c.609G>A突變)及多基因檢測(多個可疑基因共同檢驗，基因如MMACHC(80%)、MMADHC(<5%)、MTRR(<5%)、LMBRD1(<5%)、MTR(<5%)、ABCD4(<1%))。
4. 心臟超音波。
5. 腦波檢查和腦部MRI(針對有症狀的患者)。
6. 眼科檢查。
治療方式
目前沒有可以緩解所有症狀的療法，此症著重於穩定患者代謝的狀況，特別是針對急性期的患者，須盡速治療酸中毒及代謝失衡。較穩定的患者須定期評估生長發育、營養攝取、肝功能、血球數量、心臟超音波、眼科檢查等測試，了解患者的疾病控制程度。
此症主要是依照發生的症狀進行治療，急性代謝異常可以利用高濃度的葡萄糖注射液來矯正代謝性酸中毒；血酸併發症可以利用氫基鈷胺素(OHCb1)或是甜菜鹼(Betaine)進行治療。
長期管理：
1. 藥用 : 注射維生素B12、口服甜菜鹼、葉酸或亞葉酸。
2. 飲食管理 : 低蛋白飲食，限制奶蛋魚肉食物攝取、攝取特殊配方奶粉。
早期治療可能可避免發育遲緩等問題。
預後
患者的發病年齡影響預後的程度相當大，1997年的文獻統計，在44位早發型患者(一歲前發病)，有13位患者在4歲前死亡；而6位晚發型患者(四歲後發病)的神經功能良好，且沒有因併發症死亡的案例。
針對早發型的患者，若未經治療，此症預後不佳；即使是早期用藥的患者，長期的治療成效仍不盡人意，通常患者的內臟及血液上的症狀可以獲得改善，但由於神經跟認知功能的損害在確診及治療前就發生了，也因此多數患者對神經系統及眼部的療效較差。
在大部分的晚發型的患者中，儘管使用B12進行治療，依然無法完全復原神經功能，不過晚發型患者通常不會有太嚴重的眼部病變。
參考資料：
1. Gene Home Reference
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/methylmalonic-acidemia-with-homocystinuria#synonyms
2. Genereview
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1328/
3.OMIM
https://www.omim.org/entry/277400
4. Carrillo-Carrasco N, Venditti CP. Combined methylmalonic acidemia and homocystinuria, cblC type. II. Complications, pathophysiology, and outcomes. J Inherit Metab Dis. 2012;35:103–114.
5. Rosenblatt DS, Aspler AL, Shevell MI, Pletcher BA, Fenton WA, Seashore MR. Clinical heterogeneity and prognosis in combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (cblC) J Inherit Metab Dis. 1997;20:528–38.
編譯：王郁筑、柯盈盈
審閱：李妮鍾醫師106/12
以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁 |
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