ICD-9-CM診斷代碼：327.25
ICD-10-CM診斷代碼：G47.35
疾病簡介：
先天性中樞性換氣不足症候群主要影響患者的呼吸及自律神經調節功能，患者是因中樞神經系統而非呼吸系統的缺陷，導致呼吸較淺 (尤其在夜間睡覺時)、換氣不足，進而缺氧、血中二氧化碳濃度增加。一般來說，自律神經系統在遇到這種情況時會刺激人體做較深層的呼吸或讓人甦醒，但先天性中樞性換氣不足症候群患者無法做此反應，因此需依靠呼吸器來輔助呼吸，或藉助橫膈節律器 (diaphragm pacemaker) 來維持正常的呼吸模式。有些患者只需在夜間依靠這類輔助器，較嚴重的患者則需24小時使用。
先天性中樞性換氣不足症候群的症狀通常在出生後不久就會出現，寶寶睡著時因換氣不足導致血中缺氧而發紺，病況較輕微的患者有可能較晚才被診斷。除了肺泡換氣不足，患者在運動或變換姿勢時也可能有心律和血壓調節問題；控制消化道的神經亦可能出現異常，導致嚴重便秘、腸道阻塞及腸道逐漸擴大、增生、變厚 (先天性巨結腸症；Hirschsprung disease)；患者罹患神經母細胞瘤 (neuroblastoma)、神經節細胞瘤 (ganglioneuroma)、神經節神經母細胞瘤 (ganglioneuroblastoma) 的風險亦增加；有些患者可能有學習困難的問題，或有其他神經科問題，若在治療成效不彰導致血氧不足時情況會更嚴重。先天性中樞性換氣不足症候群也可能導致眼科問題，或導致患者對疼痛的知覺能力變差、體溫較低，有些患者也可能偶爾會大量流汗。
典型的外觀特徵包括：看起來短而寬且較不立體的國字臉型、前額高而扁、人中較深、嘴角下垂等，通常在病童較為明顯。預期壽命和認知障礙的程度取決於疾病的嚴重程度、診斷時間及治療成效，病況嚴重程度因人而異，即早診斷並接受治療預後通常較好。
病因學：
目前已知與先天性中樞性換氣不足症候群有9成以上的患者與PHOX2B (paired-like homeobox 2B)基因有關，此基因位於人類第4對染色體短臂上4p13位置，與胚胎細胞早期的生長分化有關，尤其影響自律神經系統。PHOX2B基因的突變，將導致神經脊細胞發育成自律神經系統這個過程中的調控出現異常，使呼吸調節和其他的一些身體機制發生問題，患者因而出現相關症狀。其餘還有零星個案是因其他基因突變而造成，如RET、ASCL1、MYO1H、LBX1基因等。
遺傳模式：
先天性中樞性換氣不足症候群的遺傳模式為體染色體顯性遺傳，細胞中成對染色體上的PHOX2B基因，只要其中一個副本發生突變就會致病，患者有50%的機率將突變基因遺傳給下一代。九成以上的患者，此突變是偶發的，並非來自遺傳，家中通常沒有先天性中樞性換氣不足症候群病史。大約5～10%的個案是遺傳自帶有體細胞鑲嵌型突變的父親或母親，帶有鑲嵌型突變者，只有某些細胞中的PHOX2B基因發生突變，某些則無，也就是這些帶因的父母未必會出現症狀而受診斷，此情況遺傳給下一代的機率低於50%。
以往只有少數個案是遺傳自父親或母親，但由於現今治療技術的進步，已有愈來愈多患者可順利長大成人，甚至養育下一代，可預期這類個案的比例將增加，遺傳諮詢也變得格外重要。PHOX2B基因的突變點位若已找到，病童的父母須接受相同突變點位的基因檢測，釐清晚發型的風險；家中有罹病風險的胎兒，則可進行產前或孕前基因檢測，期能即早針對所需醫療處置進行規劃。
發生率：
先天性中樞性換氣不足症候群相當罕見，曾有研究論文估計每20萬名活產新生兒中有一例個案，目前全球僅有約一千名患者。但臨床上相信實際發生率可能較高，因有些嬰兒猝死症或新生兒不明原因死亡可能與此症有關，只是未被診斷出來。
臨床症狀：
罹患先天性中樞性換氣不足症候群的新生兒，通常出生不久即會出現發紺、窒息、心跳呼吸停止等症狀；成長至幼童、兒童或成人時才出現較輕微症狀，滿月之後才診斷出來的個案，定義為晚發型 (later-onset congenital central hypoventilation syndrome, LO-CCHS)，較為罕見。
患者的典型症狀包括：
-換氣不足、呼吸頻率單調、睡眠時呼吸較淺，或清醒及睡眠時呼吸皆淺
-自律神經失調；
-有些患者會因為神經脊衍生構造發育改變或神經脊源 (neural crest origin) 出現腫瘤，而有先天性巨結腸症或神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、神經節神經母細胞瘤等問題。
晚發型患者的症狀通常為夜間肺泡換氣不足及輕度自律神經失調。患者換氣不足的程度因人而異，雖然大部分的病童在清醒時可充分換氣，但仍有約15%的病童在清醒時須仰賴呼吸器的支持。此外，由於患者無法對高碳酸血症 (hypercapnia) 及低血氧 (hypoxemia) 做出反應，在生病或運動等需要較平時大量換氣的情況下，可能無法適時提高呼吸效率。
先天性中樞性換氣不足症候群也可能導致眼科問題，如瞳孔對光的反應變差或喪失、斜視、瞳孔大小不均 (anisocoria) 或內聚力不足 (convergence insufficiency)。隨著病程發展，可能出現發展遲緩或右心衰竭。此症如未即早診斷，可能因長期換氣不足及缺氧而引發後遺症，如癲癇或認知障礙。體溫不穩定、心律不整、食道功能異常 (esophageal dysmotility)、不適感或焦躁等異常感覺也可見於此症患者。
診斷：
臨床特徵
患者有肺泡換氣不足、自律神經失調的症狀，但無原發性肺部、心臟、神經肌肉、代謝性疾病，或可引起相關症狀之腦幹損傷。基因檢測確認帶有PHOX2B基因突變。
鑑別診斷
–胸部Ｘ光、電腦斷層掃描 (CT)、肺功能檢查：排除原發性肺部疾病。
–核磁共振檢查 (MRI)：排除顱內病變。
–代謝疾病篩檢及肌肉切片：排除代謝性疾病。
治療：
一、呼吸處置原則
先天性中樞性換氣不足症候群患者需使用呼吸器，而罹患此症的嬰兒因生理時鐘紊亂及呼吸系統尚未成熟，需連續性的換氣支持，不能只給氧氣或呼吸刺激劑。此外，患者可能需行氣切造口術(tracheostomy)創造人工氣道，來滿足其換氣需求；大一點的病童則可運用非侵入性的方式治療。常見之治療及處理原則如下：
1.正壓呼吸器 (positive pressure ventilation)：
以雙氣壓型 (bilevel pressure) 為佳，在患者睡眠時或清醒時提供足夠的換氣量，以維持患者的生活品質，或提升病童在校表現及休閒活動能力。患者有連續性換氣需求時，透過氣切使用正壓呼吸器是最有效的治療方式，此法的缺點在於需長期由受過相關訓練之照護者看護，且可能因拔除氣切管、感染等因素而有致死風險，語言發展也將延遲；優點在於患者可免去戴氧氣面罩之困擾，可使用居家攜帶型呼吸器。
非侵襲性正壓呼吸器 (noninvasive positive pressure ventilation, NIPPV) 則是經由鼻腔、面罩來滿足患者的換氣需求，此法對許多病童 (特別是只在夜間睡眠時有換氣需求的患者) 而言是一良好的治療選擇，但不適用於需高壓治療、需連續性換氣治療或無法配合使用面罩的患者。
2.橫膈節律器 (diaphragmatic pacing)：
利用裝有電池的體外傳輸器，以電刺激膈神經，使病童能靠自己呼吸。於雙側膈神經以手術植入電極及橫膈節律接收器的效果尤佳，通常在術後4～6週開始調節患者的呼吸，數個月後達到一般人的呼吸頻率。患者可透過機器自行調整使用，一天可使用約12～15小時。使用橫膈節律器的風險及併發症包括：設備故障、感染、膈神經纖維化或膈神經緊繃；上呼吸道肌肉收縮與呼吸調節不同步，亦可能導致阻塞性呼吸中止。
只在夜間睡眠時需依靠呼吸器之患者可使用居家型呼吸器；需24小時使用呼吸器但不需臥床的病童，或只在夜間睡眠時需依靠呼吸器之患者，亦可考慮進行橫膈膜電刺激手術。在夜間睡眠時需依靠呼吸器且年紀較大可配合治療的病童，可考慮面罩換氣 (mask ventilation) 或負壓通氣 (現已少用) 的治療方式，但由於面罩換氣並非穩定的維生治療方式，可能有低血氧及神經認知功能受損之風險，罹病的嬰兒或幼童並不建議以面罩換氣為主要治療方式。
二、一般處置原則 (general considerations)
患者需避免使用中樞神經系統抑制劑，如鴨片類止痛藥 (opiates)、苯二氮平類安眠鎮靜藥物 (benzodiazepines, BZD)。發生代謝性鹼中毒的話，會降低呼吸驅動力 (respiratory drive)，需積極治療。置身高海拔、搭機旅遊、潛泳、肺炎等狀況均會增加患者缺氧的風險，患者與家屬應就醫諮詢，了解從事這些活動可能導致的危險。病童有較高的風險，因呼吸道疾病導致呼吸代償機能減退，故應每年接種季節性流感疫苗，且需避免暴露在二手菸環境中。許多病童無法適當因應這些複雜病症所帶來的困擾，需專業的心理社會支持。
如須接受麻醉，應特別注意所需之換氣支持程度。麻醉時可能需要更多的換氣支持，且盡可能選擇半衰期最短的藥物，或選擇局部麻醉為佳。在嚴密的監控下，大部分的病童可接受一般麻醉。
若遇有併發症時，需給予較積極的呼吸支持，例如：插管合併連續性機械式呼吸器 (continuous mechanical ventilation) 之特別照護。心律不整患者可裝置人工心律調節器 (pacemaker)；巨結腸症則依常規處置方式進行治療；神經母細胞瘤需手術治療，超過第一期則需進行化療；其他神經脊源腫瘤則依發生部位及腫瘤類型決定治療方式，通常建議為手術治療。游泳 (窒息、死亡)、暫時停止呼吸 (窒息、死亡)、飲酒 (抑制呼吸)、吸毒 (多重影響，包括死亡) 等行為，及可能誘發呼吸抑制的處方和非處方藥物∕鎮靜劑∕麻醉劑，均需避免。
追蹤及評估：
患者應每年回診追蹤，進行綜合檢查及評估 (三歲前需每六個月評估一次，三歲後建議每年評估一次)。評估項目包括：
1. 多日住院生理評估：確保患者在清醒、睡眠及各類型活動狀態時，目前的治療方式 (換氣支持) 均能有效運作。
2. 呼吸系統：睡眠多項生理檢查 (polysomnography, PSG)：評估患者在清醒及睡眠狀態是否有血氧不足或換氣不足的問題，及換氣不足的程度，確保足夠的夜間供氧及換氣。換氣反應檢測 (ventilatory response testing)：評估是否有高碳酸血症及缺氧問題。
3. 有氣切管病人：氣管支氣管鏡檢查。
4. 使用面罩呼吸器病人：顏面發育檢查追蹤。
5. 心臟血管系統：72小時心電圖檢查 (Holter recording)：監測是否有長期竇性停搏 (prolonged sinus pauses) 問題。心臟超音波及腦利鈉尿胜的血漿濃度檢測 (brain-type natriuretic peptide levels)：確認是否有右心室肥大、肺心症 (cor pulmonale)、肺動脈高壓。
6. 消化道：偵測並追蹤先天性巨結腸症 (約20%患者有此症狀)。
7. 神經認知系統：進行神經認知測驗，評估人工換氣系統是否有效。
8. 神經脊源腫瘤：胸腹部影像檢查。
9. 血液檢查：
(1) 血紅素、血球容積：確認是否有紅血球增多症 (polycythemia)。
(2) 網狀紅血球計數、血液氣體分析：評估是否有呼吸性酸中毒及代謝性鹼中毒。
預後：
先天性中樞性換氣不足症候群患者的預期壽命可長可短，肺心症、肺炎及肺內吸入異物為主要死因；若照顧得當，患者可得到持續的換氣支持，並配合醫師治療方針受到良好的照護，整體預後良好。
參考資料：
1. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/congenital-central-hypoventilation-syndrome
2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1427/
3. Christopher Cielo and Carole L. Marcus. Central Hypoventilation Syndromes. Sleep Med Clin. 2014 March 1; 9(1): 105-118. doi:10.1016/j.jsmc.2013.10.005.
4. Tzu-Chiang Wang, Yi-Ning Su, Ming-Chi Lai. PHOX2B Mutation in a Taiwanese Newborn with Congenital Central Hypoventilation Syndrome. Pediatrics and Neonatology. (2014) 55, 68-70
5. Trang, Ha, et al. "Guidelines for diagnosis and management of congenital central hypoventilation syndrome." Orphanet journal of rare diseases 15 (2020): 1-21.
編譯：陳怡禎
審閱：李妮鍾醫師 2016.02.19
2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿
2023年吳政宏醫師 審閱更新
以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁，其他有關此項疾病之介紹，請見本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁。 |