| 分類代碼：0333 |
| 疾病類別：03 |
| 疾病名稱：
球細胞腦白質失養症 ( Globoid Cell Leukodystrophy, Krabbe's Disease ) |
| 現階段政府公告之罕見疾病：
有
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| 是否已發行該疾病之宣導單張：沒有 |
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ICD-9-CM診斷代碼：330.0
ICD-10-CM診斷代碼：E75.23
疾病簡介：
Krabbe氏症是一種影響神經系統的退化性疾病，患者因為半乳糖腦苷酯脢 [galactocerebrosidase (GALC)，又稱半乳糖基神經醯胺脢 (galactosylceramidase)] 酵素活性缺乏，使得包覆在神經細胞外，用以確保神經衝動時神經訊號能快速傳遞之髓鞘的生長與維持受到損害。這類因神經髓鞘脫失 (demyelination) 而導致的疾病屬於腦白質失養症 (leukodystrophy) 的一種，又由於Krabbe氏症患者會出現球細胞 (globoid cell) 的現象，因此Krabbe氏症又稱為球細胞腦白質失養症 (Globoid Cell Leukodystrophy)。
85~90%的Krabbe氏症患者為嬰兒型，嬰兒型Krabbe氏症又稱為「嬰兒遺傳性腦白質萎縮」。患孩在出生後的頭幾個月通常表現正常，但在滿周歲前就會出現症狀，一般在兩歲前死亡。典型的初始症狀或特徵包括焦躁不安、肌肉無力、餵食困難、非感染性發燒、姿態僵直及身心發展遲緩等，心理動作能力的退化會伴隨不自主動作的發生。患者六個月大前就可能出現極度焦躁不安、痙攣及發展遲緩等症狀；隨著疾病的進展，患孩的肌肉持續無力，進而影響其動作、咀嚼、吞嚥及呼吸能力；此外，患孩可能喪失視力，此症也會引發癲癇。
10~15%的Krabbe氏症患者屬於晚發型，在嬰幼兒、兒童、青少年時期或成年後皆可能發病，但疾病進程較緩慢。晚發型Krabbe氏症的初始症狀一般為無力、視力出現問題、不良於行及智力減退，患者在特徵或症狀上的差異很大，即使是同一個家族中的患者，症狀及嚴重程度也可能有很大的不同。
疾病發生率：
在美國，大約每十萬名新生兒就會有一名罹患Krabbe氏症 (1/100,000)，突變帶因率約為1/150。以色列某些聚落的發生率可能更高 (6/1,000)。
致病機轉：
Krabbe氏症是位在第14對染色體長臂上14q31.3位置的GALC基因發生突變所導致的疾病。GALC基因的功能在於製造半乳糖腦苷酯脢 (GALC)，此酵素在體內的角色是透過水解作用來分解半乳糖脂類脂肪 (galactolipids)。細胞內的半乳糖腦苷酯脢主要存在於溶小體中，用以水解特定的半乳糖脂類脂肪，包括半乳糖腦苷酯 [galactocerebroside，又稱半乳糖基神經醯胺 (galactosylceramide)] 及鞘氨醇半乳糖苷 (psychosine)。半乳糖腦苷酯是組成髓鞘的重要成分，髓鞘形成的過程中，會同時產生鞘氨醇半乳糖苷，此代謝毒物可再被半乳糖腦苷酯脢分解，因此在一般的情況下，細胞中鞘氨醇半乳糖苷的含量很低。GALC基因發生突變將嚴重降低GALC的酵素活性，使得無法被分解的半乳糖腦苷酯及鞘氨醇半乳糖苷等半乳糖脂類堆積在製造髓鞘的神經細胞中。目前的研究認為，鞘氨醇半乳糖苷的毒性會破壞製造髓鞘的細胞，造成包覆在神經細胞上的髓鞘逐漸脫失，失去髓鞘的神經細胞將無法正常執行功能，而引發Krabbe氏症的神經學特徵與症狀。
目前已發現超過110種GALC基因突變，其中G270D突變導致GALC酵素中的胺基酸發生改變，天門冬胺酸 (asparatic acid) 取代了甘胺酸 (glycine)，此突變對酵素活性的影響較小，當半乳糖腦苷酯脢還保有部分活性，發病的時間就可能較晚。晚發型患者的GALC基因通常至少有一個突變為G270D。
遺傳模式：
Krabbe氏症屬於體染色體隱性遺傳模式，第14對染色體需同時帶有兩個突變才會發病。如果患者的父母為沒有任何症狀的帶因者，各帶一個突變基因，下一代不分男女有25%的機會遺傳到2個突變基因而發病；50%的機率和父母一樣，僅為帶有1個突變基因的帶因者；也仍有25%的機率不會遺傳到引發Krabbe氏症的突變基因；亦即患者健康的手足有2/3的機率為帶因者。
臨床特徵與症狀：
嬰兒型Krabbe氏症
嬰兒型Krabbe氏症患孩的平均壽命約為13個月大。若受到感染或出現呼吸衰竭，患孩可能活不過8個月；但在照護完善的情況下，也可能活超過兩歲。遺憾的是，目前對症狀嚴重的患孩，仍然沒有有效延長其壽命的方法。此症的症狀和特徵理論上侷限於神經系統方面，患者不會有臟器肥大的問題，頭圍可能比一般人大或小，可能會有水腦 (hydrocephalus) 症狀。嬰兒型Krabbe氏症典型分為三期：
* 第一期：特徵為焦躁不安、姿態僵硬、心理動作發展遲滯，及非因感染引起的體溫上升，體溫上升可能與下視丘受疾病影響有關。剛出生的頭幾個月，患孩的表現通常和一般嬰幼兒差不多，但會漸漸變得對聲音、觸覺或視覺刺激高度敏感，且會開始不明原因哭鬧，有許多患孩會一直保持緊緊握拳的姿勢。輕微的心理動作發展遲緩或退化，伴隨嘔吐、餵食困難等問題，將造成患孩體重漸漸減輕，漸趨消瘦。某些患孩可能持續幾個月只有周邊神經病變症狀，而沒有其他的神經學症狀；此階段也可能出現癲癇，但嬰兒點頭性痙攣 (infantile spasms) 則鮮少發生。嬰兒型Krabbe氏症在此階段已可測得腦脊髓液中蛋白質濃度上升。
* 第二期：特徵為動作及心智功能快速且嚴重地退化。在此階段可觀察到患孩雙腿伸展∕交叉、手臂屈曲、頭部後仰等高張力症狀，肌腱過度反射，也有輕微的僵直或陣攣性癲癇；視神經萎縮及瞳孔對光反應功能不良也是此病程常見的症狀。此階段不一定可檢查到周邊神經病變症狀，尤其在罹病初期中樞神經系統方面症狀就已很嚴重的情況下。
* 第三期：嬰兒型Krabbe氏症可在數週至數個月間進展到病在膏肓的末期，在此階段患孩通常已喪失視力，顯現去腦性 (decerebrate) 症狀且無自主性動作，並對周遭環境沒有反應。
晚發型Krabbe氏症
晚發型Krabbe氏症的初始症狀一般為無力、視覺障礙及智力退化，每位患者在病程發展上差異很大。晚發型患者通常在一歲後才發病，於行走困難、視力障礙及發展遲滯等症狀方面沒有特定的表現，因此退化的速度通常難以預測，即使同一家族中具有相同突變點的患者，疾病症狀和進程也可能不同。有些青春期或成年後才發病的患者會喪失手部靈巧度，四肢有灼熱的皮膚感覺異常，肌肉無力；智力不一定會退化，若心智與動作功能持續退化者，將可能長期臥床。
檢驗與診斷：
大部分Krabbe氏症患者白血球或皮膚纖維母細胞中的GALC酵素活性大概只有正常值的0~5%，帶因者的酵素活性值則差異較大。目前已可針對GALC基因進行突變分析，如果患者的突變點已確認，具有罹病或帶因風險的家人即可進行帶因者檢測。產前亦可利用GALC酵素活性檢測或分子遺傳檢測來進行診斷。
臨床症狀：
嬰兒型Krabbe氏症患者可能出現部分或所有下列特徵：
* 焦躁不安∕Irritability
* 肌肉張力過高 (肌肉過度緊繃)∕Muscle hypertonicity
* 漸進性神經功能退化∕Progressive neurologic deterioration
* 周邊神經病變∕Peripheral neuropathy
* 神經影像顯示有腦白質病變∕Evidence of white matter disease on neuroimaging
* 腦脊髓液蛋白質濃度升高∕Elevation of cerebrospinal fluid (CSF) protein concentration
晚發型的患者則可能在6個月大後的任意時間點發病，通常會出現無力、視力障礙、智力減退等症狀。
神經影像檢查：
透過神經影像可觀察到漸進、散佈、對稱性的腦萎縮。在疾病早期，電腦斷層掃描檢查 (CT) 結果可能正常，但之後腦部灰質與白質會慢慢出現散佈性的萎縮，可能於白質 (特別是頂枕區∕parieto-occipital region) 出現散佈性的低密度病灶影像，但這些表現並非Krabbe氏症所特有，也可能是其他腦白質失養症的症狀。一般來說，在Krabbe氏症早期透過腦部磁振造影檢查 (MRI) 偵測腦幹和小腦部位神經髓鞘脫失的情況，效果比CT好；但仍有某些患孩的CT檢查顯示腦部有對稱性高密度病灶影像，但MRI檢查呈現偽陰性。
生化檢查─GALC酵素活性檢查：
以全血分離白血球或以皮膚纖維母細胞進行GALC酵素活性檢驗，Krabbe氏症患者的GALC酵素活性非常低，通常只有正常值的0~5%。在某些情況下，例如新生兒篩檢結果異常，或受檢者具有非Krabbe氏症典型神經學症狀，而GALC酵素活性在正常值的8~20%者，可能是GALC基因具有多型性變異，也可能是Krabbe氏症的帶因者。由於Krabbe氏症帶因者和一般人的GALC酵素活性可能差不多，因此較難透過生化檢查診斷個案是否為帶因者。
分子遺傳檢驗：
* GALC基因特定突變點位分析 (targeted mutation analysis)
--嬰兒型Krabbe氏症：以30-kb缺失突變較為常見。
--晚發型Krabbe氏症：以c.857G>A突變及30-kb缺失突變較為常見。
* GALC基因序列分析 (sequence analysis)：突變偵測率將近100%。
* GALC基因缺失∕重複分析 (deletion/duplication analysis)。
檢驗策略：
1. 檢測白血球或其他組織中的GALC酵素活性。
2. 進行神經學檢查、腦電圖檢查 (EEG) 及腦部磁振造影檢查 (MRI與MRS)。
3. 進行分子遺傳檢測來輔助預測可能出現的症狀，並可進一步應用於帶因者檢測及產前診斷。一般建議先進行30-kb缺失突變或c.857G>A突變的特定突變點位分析，再考慮是否需進一步做基因序列分析或後續的基因缺失∕重複分析。
治療與照護：
Krabbe氏症的治療方針包括「預防主要症狀的發生」及「支持性治療」；而基因治療目前仍在試驗的階段。在症狀發生前，或症狀仍輕微時，進行造血幹細胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 可維持或改善認知功能，但周邊神經系統功能仍可能退化。嬰兒型Krabbe氏症到了疾病後期，僅能以控制焦躁不安及痙攣等症狀治療，給予支持性照護。在晚發型Krabbe氏症的治療上，由於每位個案臨床症狀表現的差異很大，難以評估治療效果。
以產前相關檢測或新生兒篩檢，對有罹病風險的新生兒及早確認診斷，可在神經系統被破壞前進行治療。治療上需考慮開始治療的時間點、預估未治療情況下的病程發展，及長期的治療效果。
參考資料：
1. Genetics Home Reference: ghr.nlm.nih.gov/condition/krabbe-disease
2. GeneReviews: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1238/
2015年委託台大醫院基因醫學部 審稿
以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁 |
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