ICD-9-CM診斷代碼：362.75
ICD-10-CM診斷代碼：H35.50
疾病簡介：
Stargardt氏症(STGD)是最常見的一種黃斑部失養症，是一種進行性導致中心視力受損的疾病。Stargardt氏症最早是在1909年由德國的眼科醫師Karl Stargardt以青少年黃斑退化症（Juvenile Macular Degeneration）提出描述。1963年眼科醫師Adolphe Fransceschetti另外提出了眼底黃斑點症（Fundus Flavimaculatus）一詞於中心視力喪失的患者。但在1976年被Hadden和Gass兩位證實上述之疾病是相同的遺傳疾病Stargardt氏症。這種疾病主要肇因於第1號染色體上的ABCA4基因突變，該基因編碼了一種視網膜轉運蛋白，此蛋白的功能異常導致視覺循環 (visual cycle kinetics)中的副產物在視網膜色素上皮（Ritinal pigmented epithelium）中堆積，進而引發視網膜感光細胞 (photoreceptor)的功能障礙和死亡。Stargardt病約占所有視網膜退化性疾病的7%，發生率約1/10,000。該疾病通常在兒童或青春期出現，但也有晚發的病例報告。Stargardt氏症的遺傳模式為有體染色體隱性遺傳，男性和女性受影響的機率相等，且未觀察到種族差異。
遺傳模式與ABCA4基因
典型的Stargardt氏症（STGD1，OMIM #248200），是由ABCA4基因的突變引起的，通過（Autosomal Recessive, AR）體染色體隱性遺傳，也就是說父母雙方各帶一個ABCA4基因的突變點位（即帶因者），父母本身並不會有任何臨床症狀，但他們所生的每一胎子女皆有25%的得病機會。此遺傳模式佔了Stargardt氏症的90-95%。此外少數也可能存在體染色體顯性遺傳的形式（STGD4，OMIM #603786），這是由PROM1基因（4p）中的異型合子突變 (heterozygous mutation)引起的。此外類Stargardt的黃斑部失養症（STGD3，OMIM #600110）涉及ELOVL4基因（6q14.1）的顯性突變，表現出與典型Stargardt氏症重疊的臨床特徵，但目前尚未被分類為典型Stargardt氏症。STGD2被發現與STGD3是相同的基因，因此STGD2這個術語於2005年已經停止使用。ABCA4基因位於第1號染色體的短臂（1p22.1），長達150 kb，由50個外顯子組成，外顯子的大小從33 bp到266 bp不等，是一個大型基因，編碼一個由2,273個氨基酸組成的蛋白質。ABCA4基因具有極高的等位基因異質性 (allelic heterogeneity)，目前已發現超過490種與疾病相關的變異，大多數為錯義突變 (missense mutation)。Stargardt氏症表型上嚴重度的變異很大，包括發病年齡的差異以及周邊視網膜的影響程度等，應與此基因致病的許多種不同變異有關。最常見的ABCA4疾病相關等位基因（例如G1961E、G863A/delG863和A1038V）僅占約10%的患者，因此臨床上Stargardt氏症難以直接以ABCA4基因定序的結果來診斷。
ATP結合盒（ATP-binding cassette, ABC）家族包括一組廣泛而異質的蛋白質，專門負責各種物質在細胞膜上的主動運輸。它們的分子結構包括兩個跨膜區域，提供物質轉運的通道，以及兩個ATP結合區域，這些區域能結合和水解ATP，從而提供進行底物運輸所需的能量。ABC家族進一步分為七個亞家族，範圍從ABCA到ABCG。ABCA4位於視網膜錐狀細胞和桿狀細胞外段的圓盤膜上，參與視覺色素循環，通過這一過程，視網膜能夠回收11-cis-retinal（視覺色素），從而使感光細胞恢復到其暗適應狀態，並進行下一步的光訊號傳導。這些反應依序在人體視網膜的外層細胞層（包括ABCA4所在的感光細胞層和視網膜色素上皮層）上進行。一般推測，ABCA4的功能是主動將是角色素循環的副產品N-retinylidene-phosphatidylethanolamine（N-retinylidene-PE）運輸過圓盤膜。它並不直接影響光訊號傳導的功能，但在代謝中有其角色，負責從感光細胞的圓盤膜中去除副產品，從而防止其在細胞間隙間的屯積。此功能受損，會導致這些副產品累積並被視網膜色素上皮細胞所吸收，最後形成脂褐素 (lipofuscin)的主要成分，而脂褐素沉積是視網膜色素上皮細胞退化的組織生化標記，視網膜色素上皮細胞負責提供視網膜感光細胞養分及正常運作，色素細胞的退化死亡會導致不可逆的感光細胞退化，進而造成視力喪失。
臨床表徵：
Stargardt氏症的患者最常見的表現包括雙側中央視力喪失、畏光、色覺異常、中心視野缺損和較慢的黑暗適應。視力退化是快速進展的，發病年齡變化範圍很大，但最常見於兒童期至青春期或早期成年。初診時，視力可能介於1.0至0.05之間，而發病之前的視力通常是正常的，很少有患者的視力進一步退化到只能辨別手指或手部運動的水平。有趣的是，視力預後似乎與疾病發病年齡高度相關，較早年齡發病的患者通常預後較差。由於是隱性遺傳，患者通常都否認有家族病史。
診斷：
Stargardt氏症主要依靠臨床症狀以及各類視網膜影像及視網膜生理功能檢查來診斷，基因檢測並非常規需要採用的檢查。 Stargardt氏症主要影響視網膜中心的黃斑部，並且可能出現不同程度的向外擴展。在疾病的早期，眼底檢查經常顯示正常，即使患者已經抱怨視力喪失。在這個階段，Stargardt病的臨床診斷可能會被忽視，患者的症狀容易被解釋為功能性視力喪失。隨著疾病進展，典型的眼底表現開始出現，包括色素斑駁 (pigment mottling)、明顯的黃斑部萎縮、靶樣黃斑病變 (Bull’s eye maculopathy)、視神經盤周圍的視網膜的正常保留以及散在性的碗豆狀、圓形或點狀的眼底黃白斑 (flecks)。通常觀察黃白斑變會高度懷疑是此疾病。然而需要強調的是，Stargardt氏症病的表型變異度相當高。
影像檢查包括螢光眼底血管攝影 (fluorescein angiography, FAG)、自體螢光眼底攝影 (fundus autofluorescence, FAF)及光學同調斷層掃描 (optical-coherence tomography, OCT)。FAG可能會顯示出“暗脈絡膜”(dark choroid)的徵象。此徵象並非Stargardt病所特有，主要是由於視網膜色素上皮中高含量的脂褐素堆積而阻斷了底層脈絡膜正常的高螢光顯影。FAF提供了快速非侵入性的影像來研究視網膜色素上皮層（RPE）的狀況，異常增強的FAF顯影代表著RPE中脂褐素的過度堆積。相反，FAF顯影減少的區域與RPE代謝活性低下有關，這通常與局部萎縮和感光細胞受損有關。OCT可以提供高解析度的視網膜分層影像，可以觀察到色素上皮層脂褐素的堆積、萎縮以及感光細胞層的異常等。綜合了OCT及FAF的結果，我們可以得到疾病嚴重度的評估。
功能項的檢查包括視野檢查 (visual field test, VF)及視網膜電圖 (electroretinography, ERG)。Stargardt氏症患者在疾病早期階段的視野檢查通常是正常的。隨著時間的推移，會逐漸出現相對的中央視野缺損，並進一步發展為絕對的中央視野盲區，但進展速度可能有所不同。典型的Stargardt氏症患者通常能會保留持其周邊視野功能。當疾病進展到絕對的中央盲區時，病患可能會發展出用中心以外的視網膜視物的偏心固視 (eccentric fixation)現象。Stargardt氏症患者通常保持正常或接近正常的全視野視網膜電圖（full-field ERG）暗適應（桿狀細胞）和明適應（錐狀細胞）的反應。然而，疾病影響的範圍若較廣泛，則在全視野ERG上還是可能顯示出顯著異常，這些測試具有預後的價值，因為早期出現周邊感光細胞功能障礙的患者更有可能發展出較嚴重的功能性損失。
基因檢測並非Stargardt氏症主要的診斷方式。為了克服ABCA4基因的多樣致病變異在篩檢上的困難性，目前有開發了ABCR400微陣列 (microarray)，它包含了所有已知的與疾病相關的基因變異以及許多常見的ABCA4基因的多態性，總體檢測率範圍在65%至75%之間。全球有數家實驗室有提供ABCA4基因的基因檢測服務。
治療：
Stargardt氏症目前仍然是一種無法治癒的疾病。患者應避免直接暴露在陽光下，因為會加速視網膜產生脂褐素堆積，防紫外線的太陽眼鏡是有用的選擇。維生素A的補充曾被視為治療某些視網膜退化性疾病（如色素性視網膜病變）的選項。然而最新數據顯示，在ABCA4相關的疾病中，維生素A的補充反而會加速視網膜色素上皮層中脂褐素的堆積。因此，Stargardt患者應避免補充維生素A。 雖然Stargardt氏症目前仍屬無法治療的疾病，但卻是基因替代療法 (Gene replacement therapy)的首選目標之一。由於人體基因替代療法在Leber先天性黑朦（Leber congenital amourosis）取得了顯著的成果，透過基因替代療法用野生型ABCA4基因取代突變的ABCA4基因也可能會產生正面的效果，已知目前一些國際級的生技公司及藥廠已在進行針對Stargardt氏症基因療法的研發。
參考資料：
2.Cremers F.P.M., Lee W., Collin R.W.J., Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog. Retin. Eye Res. 2020:100861.
2017年委託台大醫院基因醫學部 審稿
2024年劉耀臨醫師 審閱更新
以上疾病之介紹，請見「罕見遺傳疾病一點通」網頁 |